文档介绍：案例一: 药物尼美舒利的合成
尼美舒利分子结构图
尼美舒利( nimesulide) 化学名称为N-(4-硝基-2-苯氧基苯基) 甲磺酰***,是瑞士Helsinn 公司的专利产品,1985 年在意大利首次上市,目前已在50 多个国家使用,其市场规模超过10 亿美元。尼美舒利( nimesulide) ,是一新型的非甾体抗炎药( NSAIDs) ,可选择性抑制环氧合酶Ⅱ,所以具有显著的抗炎、镇痛和解热作用。适用于多种需要抗炎治疗的疾病( 如骨关节炎、关节外风湿病、手术和急性创伤后的疼痛和炎症、急性上呼吸道炎症引起的疼痛和发烧、痛经) 。试以邻***硝基苯为原料合成尼美舒利。
尼美舒利合成路线见下图:
尼美舒利合成路线
步骤一:KOH/Cu 粉为催化剂,原料 1 与苯酚( ArOH) 合成不对称醚,生成基本骨架 2。针对知识点: 醚的不对称合成。
通过此例进行机理分析,即苯酚先在碱性条件下,将酚转化为酚钠,然后酚钠和卤代烃发生 SN2 反应,生成酚醚。这是一种制备芳脂醚的方法。
步骤二:Fe/H2O 还原硝基成氨基,得到中间产物 3。针对知识点: 硝基的还原反应。通过此例,梳理反应介质酸碱性、还原剂还原能力等使硝基发生选择性还原的影响因素,使
学生主动掌握并用于药物生产。
步骤三:用 CH3SO2Cl / 吡啶进行磺酰化反应。针对知识点: 磺酰化反应。伯***与磺酰***作用生成磺酰***,磺酰***一般不溶于水,常溶于有机溶剂,如吡啶、***,这是药物合成中最常见的反应。同时可以引申到用对***苯磺酰***作磺化剂,可用于鉴别不同***类化合物,称为 Hinsberg 兴斯堡反应。
步骤四:硝基定位。针对知识点: 芳伯***的硝化。在强酸性条件下一般要先保护氨基再进行; 选择不同的硝化试剂,分别得到邻、对位的硝化产物。还要加以强调的是,取代苯的不同取代基对苯环亲电取代反应影响。