新药临床前毒理学评价教学材料.ppt

文档介绍：新药临床前毒理学评价Preclinical Toxicological Evaluation of New Drug
Concept
动物单次或24h内多次给予受试物后,一定时间内(≥14天)所产生的毒性反应
毒理研究早期阶段进行
目的意义(DO STAR)
毒性剂量 Toxic Dose
安全剂量范围 Safety margin
毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量毒关系、产生、达峰、持续时间及反复产生
毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性
寻找毒性反应靶器官 an
毒性反应是否可逆 Reversibility
解毒或解救措施 Antidote
确保临床用药安全(重点监测指标)
目的意义
阐明药物毒性作用及强度、计算相对毒性参数
了解毒性靶器官
为长毒、特殊毒性试验剂量设计
为Ⅰ期临床试验起始剂量选择
为临床毒副反应监护提供参考
其它
(DO STAR)
OECD口服急性毒性分级
等级
LD50
高毒(Very Toxic)
25 mg/kg
有毒(Toxic)
25~200 mg/kg
有害(Harmful)
200~2000 mg/kg
不分级(Unclassified)
2000 mg/kg
相对毒性参数
治疗指数TI =LD50/ED50
安全系数SF=LD5/ED95
可靠或确实安全系数CSF =LD1/ED99
安全范围SM=(LD1/ED99-1) X 100%
SED50/ED50, 越大越安全
LD5基本无害量 ED95基本有效量
LD1肯定无害量 ED99肯定有效量
为临床毒副反应监护提供参考
中毒症状,起始、持续、恢复时间
中毒靶器官
对抗试验为临床急救提供依据
为长毒等试验选择剂量提供依据
长期毒性剂量设计
LD50法(1/10, 1/50, 1/100)
MTD法( 1, 1/3, 1/10)
生殖毒性试验高剂量为母鼠MTD
主要药效学剂量限度、一般药理学和药动学剂量设计也要参考急性毒性的LD50