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微阵列第13次课.ppt

上传人:xunlai783 2018/11/15 文件大小:1.38 MB

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微阵列第13次课.ppt

文档介绍

文档介绍:第十一章微阵列数据的系统生物学分析(一)
黄仲曦
基础医学院肿瘤研究所
《微阵列设计与分析》
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经典案例
Carro MS, Lim WK, Alvarez MJ, Bollo RJ, Zhao X, Snyder EY, Sulman EP, Anne SL, Doetsch F, Colman H, Lasorella A, Aldape K, Califano A, Iavarone A. The work for mesenchymal transformation of brain tumours. Nature. 2010 Jan 21;463(7279):318-25.
脑肿瘤间充质转化的转录调控网络
脑肿瘤基因芯片数据
诊治靶点
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基本分析流程
对脑肿瘤基因芯片数据进行无监督聚类,发现三亚型(神经元型、间充质型和增生型)。间充质型的标签基因149个。
e软件和MRA分析法推断出间充质标签基因的调控网络及6个主要调控因子。
实验证明C/EBP和STAT3是主要调控因子。
体内实验证明C/EBP和STAT3决定脑肿瘤的发生发展和临床预后。
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背景
恶性胶质瘤是最常见的恶性脑肿瘤,无有效治疗方法。
主要特征是:侵袭性生长和大量血管新生。最近认为这是由于中枢神经系统的神经细胞转化为间充质细胞获得的能力。
先前的基因芯片研究发现过表达间充质标签基因和低表达神经细胞标签基因与恶性胶质瘤的差预后密切相关。
正常的神经组织不会转化为间充质细胞。
间充质细胞样表型是干细胞的特征。
176份恶性胶质瘤基因芯片数据(Affymetrix HU-133A)。聚类分析分为三亚型(神经元型、间充质型和增生型)。间充质型的标签基因149个。
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e软件简介
交互信息理论: p<
第一步,计算候选转录因子与潜在靶基因的交互信息MI[x; y]。识别相互作用关系。第二步,去除间接相互作用关系。即, MI[x; y] < min(MI[x; z], MI[y; z]).
Margolin, A. A. et al. Reverse engineering works. Nature Protocols. 1, 662–671 (2006).
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识别转录因子
Gene Ontology注释为具有转录因子活性。
TRANSFAC数据库记录的转录因子。
去除非特异的转录因子(例如,基本转录复合物)。
总共确认Affymetrix HU-133A芯片有928个转录因子。
e识别92660个转录相互作用,其中1217个为转录因子与149个间充质标签基因中102个的相互作用。
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主要调节因子分析方法MRA
计算每个转录因子的富集分值。即,Fisher’s精确检验计算转录因子的靶基因与间充质标签基因重叠的P值。
计算FDR (Benjamini and Hochberg)。q=p*n/i,其中n为转录因子数量(即928个),i为当前p值的排序。根据q<(53个)。
根据调控间充质标签基因的数量对转录因子排序。前6位的转录因子分别是:STAT3, C/EBP, bHLH-B2, RUNX1, FOSL2和ZNF238。它们调控>74%的间充质标签基因。
Spearman’s相关分析确定STAT3, C/EBP, bHLH-B2, RUNX1和FOSL2为激活物, ZNF238为抑制物。
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149个间充质标签基因的主要转录调控网络
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这6个主要调节因子的靶基因相互重叠,统计学有重要意义。说明这6个转录因子存在共调控的趋势。
三个亚型(神经元型、间充质型和增生型)的主要调节因子基本不重叠。说明不同的亚型恶性胶质细胞瘤受不同的转录因子调控。
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