文档介绍：肾癌的靶向药物治疗
北京大学第三医院泌尿外科
田晓军
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局限性肾细胞癌(T1,2N0M0,临床ⅠⅡ期,早期)
局部进展性肾细胞癌(临床Ⅲ期,局部晚期)
转移性肾细胞癌(临床Ⅳ期, 包括T4N0M0):内科治疗为主的综合治疗,外科手术为辅助性治疗手段。
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手术治疗
肾原发病灶
、血尿等症状,提高生活质量
转移病灶
对孤立性转移灶,身体状况好时可同期或分期手术
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内科治疗
干扰素为治疗转移性肾透明细胞癌的基本用药
分子靶向治疗药物(索拉非尼、舒尼替尼)作为转移性肾癌的一二线治疗
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免疫治疗
干扰素
高剂量白介素-2
分子靶向治疗
索拉非尼
舒尼替尼
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索拉非尼
Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
靶向治疗药物作用机理
双通道
微血管形成
RAS
内皮细胞或周围细胞
增殖
转移
血管生成:
PDGF-β
VEGF
VEGFR-2
分化
线粒体
细胞凋亡
肿瘤细胞
PDGF
VEGF
EGF
增殖
存活
线粒体
EGF
HIF-2
细胞核
VHL
自分泌环
细胞凋亡
ERK
RAS
MEK
RAF
细胞核
ERK
MEK
RAF
PDGFR-β
抗肿瘤增殖
抗血管生成
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肿瘤细胞增殖-选择性信号通路及在肿瘤发生中的作用
信号通路是确保组织中不同类型细胞正确活动的重要机制
信号途径出现突变,异常信号将导致细胞获得恶性生长特性
肿瘤细胞涉及的的信号途径的作用有
增加肿瘤的血供
肿瘤生长
肿瘤细胞和内皮细胞的存活及凋亡
具体信号途径包括:VEGF、PDGF、EGF、KIT、RET、FLT3、Ras和Raf
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肿瘤细胞增殖-血管内皮生长因子VEGF信号通路
VEGF信号通路是形成新生血管过程的关键调节因子
此通路激活→触发介导细胞生长、迁移及脱离原脉管系统存活并控制血管渗透性
相关配体VEGF-A、B、C、D、E和胎盘生长因子PlGF 6种,与癌相关的是
VEGF-A是血管生成的重要蛋白质,参与许多正常的和病理过程
VEGF-C和VEGF-D可能对肿瘤生长中的新生血管形成有作用
VEGF配体与细胞表面的受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3作用而发挥其生物学功能
VEGFR-2是重要受体,可刺激血管生成中内皮细胞增殖、迁移和生存
VEGFR-3可刺激淋巴系统中的内皮细胞发生增殖、迁移和生存
VEGF和肿瘤-已越来越成为肿瘤治疗的研究焦点
肾细胞癌、胃、胰腺、乳腺、前列腺、肺癌和黑素瘤中VEGF过度表达
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肿瘤细胞增殖-血小板衍生生长因子PDGF信号通路
PDGF信号通路-潜在的癌症治疗领域
与胚胎发育、结缔组织形成、创伤愈合及血管生成相关
PDGF配体→与酪氨酸激酶α和β受体结合→产生相互作用
PDGF受体与肿瘤
脑脊膜瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、卵巢、胰腺、胃肠道和前列腺肿瘤中PDGF有表达
癌细胞会利用多个PDGF信号途径的组合转导信号。如PDGFR-β使周围细胞进入毛细血管,在肿瘤脉管系统形成中非常重要
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