文档介绍：药物性肝病 及其N-乙酰半胱氨酸治疗 上海南京军区肝病研究中心
陈成伟
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肝脏是药物代谢主要脏器,也是药物损伤的主要靶器官。
药物性肝损害:
约占黄疸住院病人中的2%~5%
“急性肝炎”住院病人中10%
老年肝病中可达20%以上
欧美国家急性肝功衰竭30%~40%
背景
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中毒性:可预测,直接毒性,剂量依赖,
可复制
特异体质性:不可预测性,非剂量依赖,
不可复制
分为:过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状
代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态
性相关
药物性肝损害机制
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药物
CYP 激活生物活性
CYP
无毒代谢产物活性中间代谢体
解毒
与细胞大分子共价结合
(形成与CYP等的加合物)
表达辅助刺激因子树突状细胞细胞死亡
(MHCⅡ+)
辅助性T细胞
树突状细胞(MHCⅠ+)
B细胞
表达辅助刺激因子
抗加合物抗体
细胞毒性T细胞
抗体或补体依赖性
细胞毒性细胞损伤
肝细胞损伤
(一)免疫特异质
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药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下,使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。
特征为:
(1)多数给药时间较长出现,不伴过敏
症状
(2)多与药物代谢酶遗传多态性相关。
(二)代谢特异质
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两种机制均与氧应激有关
氧原子(O) 氧分子( O2)超氧化阴离子(O-2·)
自由基:独自存在,含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性,可捕获相临稳定分子中电子,使后者成为自由基。
活性氧体系(ROS):各种活性分子氧(氧自由基)及其他自由基总称。
在生物氧化过程中,分子氧单电子获得,生成自由基。
(三)氧应激
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与氧应激相关的肝病
病毒性肝炎
酒精性肝病
非酒精性脂肪肝启动因子
中毒与药物性肝病氧应激形式
AIH、PBC、PSC 中心靶位
移植肝缺血再灌注细胞对氧应激反应
肝癌
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对乙酰氨基酚(PAPA) 通常1g以下不发生肝损; > 5g肝损发生率很小; >10g引起肝功能衰竭; 常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合
过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI(N-乙酰-对-苯醌胺)经谷胱甘肽解毒
过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死
酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加,嗜酒者低剂量可引起肝损。
药物性肝病举例
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急性、亚急性
慢性
其它
肝细胞性损伤
胆汁淤积性损伤
单纯性
炎症性
混合性损伤
亚临床性肝损伤
慢性肝实质损伤
慢性肝炎
Ⅰ型
Ⅱ型
Ⅲ型
Ⅳ型
脂肪变性
磷脂沉积症
肝纤维化、肝硬化慢性胆汁淤积
肝内胆汁淤积
胆管硬化
血管病变
肝静脉血栓
静脉闭塞性疾病
紫癜性肝病
非肝硬化性门脉高压
肿瘤
药物性肝病临床分类
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立即停用有关药物和可疑药物
轻度可短期康复
重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理
非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、 易善复、利加隆、维生素E
肝内胆汁淤积可用优思弗,慎用糖皮质激素
药物性肝病的治疗
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