文档介绍：Marine Alkaloids—
Synthesis of the simplified analogues of Lamellarins
A Thesis
Submitted in Partial Fulfillment of the Requirement
For the Master Degree in Applied Chemical
摘要
以廉价易得的醛、酮、α-氨基酸等化合物为起始原料,经多步反应高效合成了一系列海洋吡咯生物碱——片螺素结构简化物。合成方法进行了改进,工艺过程进行了优化。合成反应物通过重结晶分离纯化后,用TLC、IR、1HNMR、熔点仪、显微镜等仪器检测和鉴定结构。结果表明:采用的合成方法能够高效合成原料中间体以及片螺素结构简化物,具有操作简单,易于放大和工业化生产。研究工作的意义在于探索吡咯生物碱的有效合成方法以及为药物筛选提供新的化学实体。论文主要内容有:
第一章文献综述,系统介绍了海洋吡咯生物碱生物活性,以及海洋吡咯生物碱的发展、研究现状与合成情况。在此基础之上,提出了本课题研究的目标与科学依据,设计了获得目标产物合成路线。
第二章制作了简易微管连续流反应器。在40KHz的超声波作用下,反应温度在26-38˚C之间,使用该反应器合成12种α,β不饱和酮,且产率分别达80~90%。与传统的烧瓶反应相比较,反应时间由原来的1-6h缩短到10min左右。该法不但具有反应产率高、反应时间短等优点,而且可以连续、大规模地合成α,β不饱和酮(查尔酮)化合物。
第三章由实验制备的α,β不饱和酮为原料,与对甲苯磺酰甲基异氰(TosMIC)反应,合成了芳香酮类片螺素结构简化物。采用传统van Leusen方法对芳香酮类片螺素结构简化物进行合成。研究过程中发现,以NaH为催化剂在乙醚中进行反应,由于NaH一般需要在无水无氧溶剂中进行,存在NaH价格昂贵和乙醚闪点低,极易着火等缺点,很难放大合成以及工业化生产。为克服上述诸多缺点,探讨了用NaCH2SOCH3作为催化剂和DMSO为溶剂来取代NaH和乙醚。通过金属Na和DMSO进行反应生成强碱NaCH2SOCH3,同时过量的DMSO做溶剂,以α,β不饱和酮类化合物为原料,能够方便地合成芳香酮类
片螺素结构简化物。这种改进的van Leusen法较传统的van Leusen法明显优点:操作简单、产率高、催化剂价格低廉、可工业化生产等。
第四章以α-氨基酸和二乙酰琥珀酸二乙酯为原料,采用Knorr-Paal 合成方法,通过路线设计和实验论证,合成得到N-羧基类吡咯生物碱,并对其合成机理进行了探讨。结果表明,传统的回流反应需要24小时以上完成,采用超声波和微波方法,可使反应在3h之内完成,产率可达到64~91%。与传统的回流反应相比,具有时间短,产率高等优点。
关键词:吡咯生物碱;片螺素;简化物;α,β不饱和酮;合成
Abstract
A series of the marine pyrrole alkaloids - simplified analogue of the lamellarins were synthesised by an optimized and efficient synthetic approach using mon chemicals (aldehydes, ketones, and α-amino acids etc.) as the starting material in multi-steps. All pounds were purified by recrystallization and characterized by TLC, IR, 1HNMR and melting point meter. The results showed that the intermediates and simplified analogues of lamellarins can be efficiently synthesized by means of the improved synthetic method, which can help to Scale-up synthesis and to product industrialization. The significance of this work is to probe an effective method of synthesis for pyrrole alkaloids and to afford new chemical entities for drug screen. This paper was summarized as fo