文档介绍：中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology 2012, 34(8): 812–818
综述
mTORC1通路中氨基酸信号转导相关机制研究进展
高源吴更*
(微生物代谢国家重点实验室, 上海交通大学生命科学技术学院, 上海 200240)
摘要雷帕霉素靶点蛋白(target of rapamycin, TOR)作为细胞内重要的生长和代谢调节中枢,
主要通过形成两种复合物TORC1与TORC2发挥其功能。其中TORC1接收广泛的细胞内信号, 如氨
基酸水平、生长因子、能量以及缺氧状态等, 通过调控蛋白质合成来促进细胞的增殖与生长。在
这些信号当中, 氨基酸不仅能够激活TORC1通路, 还同时作为其他信号激活TORC1的必需条件。
目前, 对于生长因子和能量水平激活TORC1过程的分子机制已有较深入的认识, 而对于氨基酸信
号如何转导至TORC1的分子机制直到近年来才有了新的突破。该文通过梳理已发表的哺乳动物细
胞中氨基酸信号调控mTORC1分子机制的相关实验结论, 对该领域的研究方向进行了总结和展望。
关键词 mTORC1; 氨基酸信号转导; Rag GTPase; Ragulator; p62
1 引言 TSC1(tuberous sclerosis protein 1, 又称 hamartin)和
mTORC1是由哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白 TSC2(tuberous sclerosis protein 2, 又称Tuberin)形成
mTOR所组成的两种蛋白复合物之一, 在调控细胞的抑癌复合物, 通过调控Rheb(一种Ras相关的GTP
增殖过程中发挥核心作用[1]。目前, 已发现包括糖尿结合蛋白)所携带鸟苷的状态来传递到mTORC1。
病、神经退行性疾病和多种癌症在内的人类疾病与 RhebGTP可激活mTOR激酶活性, 提高其下游底物
mTORC1通路失调紧密相关。同时, 研究人员通过的磷酸化水平, RhebGDP则抑制这一过程[14], TSC1-
抑制酵母[2]、果蝇[3]、线虫[4]和小鼠[5]等动物体内该 TSC2作为Rheb的GTPase活化蛋白(GAP), 使Rheb携
通路活性而成功延长其寿命, 进一步显示了TORC1 带GDP而降低mTORC1活性[15]。胰岛素等生长因子
通路与细胞衰老过程的潜在关联。通过激活PI3K(phosphoinositide 3-kinase)通路进一
mTORC1的主要成员有: mTOR, 一种属于磷脂步激活蛋白激酶B(protein kinase B/AKT), AKT则可
酰肌醇3-激酶相关激酶蛋白家族(phosphatidylinsitol 以通过磷酸化TSC2抑制其GAP活性, 而使mTORC1
3-kinase-related kinase, PIKK)的进化保守的丝氨酸/ 呈活性状态[16](图1)。
苏氨酸激酶, 复合物的催化核心; raptor(regulatory- 氨基酸作为细胞生长和增殖的重要基础, 感受
associated protein of TOR)作为支架蛋白, 协助复合其在细胞内的水平对于mTORC1正确发挥功能至
物组装, 同时结合mTOR底