文档介绍：中山大学
博士学位论文
鱼腥草素结构改造及活性构效关系初探
姓名:刘进兵
申请学位级别:博士
专业:有机化学
指导教师:宋化灿
20080603
摘要鱼腥草与其活性单体——鱼腥草素具有抗菌、抗癌等多种生物活性。本课题是通过对鱼腥草素结构改造设计合成新化合物,以抗菌药理活性筛选为第一目标、兼顾抗癌等与鱼腥草活性有关活性的筛选,研究其构效关系。本论文设计合成�鱿盗小��个衍生物,�.�ノN粗N铮欢��鲅苌�锝���嗖煌��嗟幕钚陨秆。�≡��鲅苌�锝�欣野彼崦敢种苹钚蕴剿鳌�的抗菌活性,药效团为�蝗┩=峁梗�谖夜�丫�魑W⑸湟旱燃列驼�缴鲜小�鱼腥草素属于脂肪族醛***化合物,其结构改造与构效关系研究不多。本课题香环直接�蚣浣�相连的化学结构为�种饕9羌埽�氐闾剿鞣枷慊饭查钐逑�论文题目:鱼腥草素结构改造及活性构效关系初探专业:有机化学作者:刘进兵指导老师:宋化灿教授��意义与背景由细菌感染所引起的疾病,对人类健康威胁不断增加;肿瘤仍是当今威胁人类健康的严重疾病,临床和市场一直期待着新型的抗菌、抗癌药物上市。一项统计表明:��.��年的二十年问,在全球上市的��鲂》肿踊��堤����中,�%的抗菌和�%抗肿瘤新药与天然产物有关。因此以天然来源的活性单体作为先导化合物,对其结构进行修饰和改造,是发现新的抗菌、抗肿瘤药物的一条重要途径。鱼腥草广泛分布于自然界,是中国药典收载的传统中药品种,有多年抗菌等临床应用的经验和历史;鱼腥草素�秕R胰�是来源于鱼腥草的有效单体成分,七十年代已完成了人工的化学合成,现代药理研究表明,具有广谱��结构改造进展以其结构中的�蝗┩3龇ⅲ�杓�承┚哂锌咕�钚苑枷阕迦�⑼@嗷�衔锏墓�效特点,特别是从一些具有较好抗菌活性的苯丙烯醛类、苯乙***等可以看出,其共性是与芳环形成共轭体系。因此,确定了目前结构改造的二个原则和衍生物设计的三个优先位点。�⒔峁垢脑斓亩�龀醪皆�蚴牵阂詐一醛***官能团为基础,以�蝗┩S敕�中山大学博士学位论文�
⒀苌�锷杓频娜�鲇畔任坏悖涸谝讯ǖ木哂衟一醛***与芳香环直接或间接相连的化学结构骨架上,优先在三个位点探索�鱿盗醒苌�铮�矗�方法对所合成的化合物进行了结构表征。��药理研究进展行试验,也显示强于鱼腥草素钠的抑菌作用,杀菌作用不弱于鱼腥草素钠。��逋饪咕�钚源笮∫览涤诒交飞先〈��拇嬖诩捌湫灾剩���诒交范晕煌榛�浠�跋炜咕�钚裕�渲幸远砸毂��〈�幕钚宰罴眩���檠趸�废�蚣羁梢栽銮靠咕�钚浴�对生物活性的影响。��┩5南�蚣罾啵��芳香环引入不同取代基;��诒交酚肴┩<湟��新的碳链。迄今为止,设计并合成了三个系列��鲇阈炔菟匮苌�铮�渲��鑫P禄�合物���%���鑫R阎;�衔铩2捎米贤狻⒑焱狻⒅势缀秃舜殴舱竦确治����志�醪降奶逋獠馐裕�对所合成�个化合物进行了�志�醪教逋獾牟馐浴���龆越鹌咸亚蚓�哂醒≡裥缘囊种苹钚裕��源蟪Ω司�吐膛Ц司�奈醇�明显抑制作用;其中�个化合物对金葡萄球菌的抗菌活性优于鱼腥草素;���跎负笱≡�个的活性样品与抗菌单体鱼腥草素钠进行体外抑制��活性对比研究发现,除�.���抑制活性与鱼腥草素钠相当外,其余�鲅�肪�允�强于对照药鱼腥草素钠的药效特性;再从八种样品中,选择样品�.�—�与�.���,对临床分离的金葡萄球菌进��≡���衔锝�杏拿怕莞司�志�匝椋�渲�个化合物活性比阳性对照药克拉霉素和甲硝唑要强;通过对测试结果分析,得出的初步规律:��诒交范晕灰�肼痹�涌梢栽銮炕钚裕�渲卸晕灰�氲庠�有Ч��飨裕���诒交范晕煌檠趸�〈�难苌�镏校�远晕患籽趸�幕钚宰钋浚���∈罂诜�倍拘允匝�根据体外抗菌活性筛选结果,对�龌钚越虾玫难苌�铮��行∈罂诜��急毒性试验。其中�.���的最大耐受量为���/���醚苌�镂廾飨约毙�巾山大学博士学位论文
野彼崦敢种苹钚裕���饫嘌苌�锏幕钚曰�趴赡芪0被�螂澹�与综合评价有关的机理、毒性等研究需进行,衍生物的合成有待加强等,因此��诔醪缴秆』�∩希�钊胩逋庥胩迥诘难芯浚患忧刻厥饩�湍鸵┚�晟秆。���U褂泄乜咕�饔没�怼⒐�粜浴⒍拘缘忍剿餮芯浚�峁┳酆掀兰垡谰荩���芙嵋延泄媛桑��偕秆〗�梗�杓�南拙�椋�涌煅罢矣呕�鹊嘉锖土�床前研究目标物的进程;��┐笥胗阈炔菟赜泄氐幕钚陨秆》段В�乇鹨L剿饔肟拱┯泄氐难芯俊�己过去的二年半的研究,掌握了有关的合成技巧和经验,发现多个活性高于基础;申请了国家发明专利,为研发独立知识产权的新药提供保证。关键词:鱼腥草素,肛醛***,结构改造,抗菌活性、酪氨酸酶抑制活性,中毒表现;�—���淖畲竽褪芰����/���以��喟臀5孜铮�捎米贤夤馄撞馐粤朔枷阃0被�螂逑�蚣疃岳野彼崦傅�抑制活性,得到的初步规律:��枷阕迦┩0被�螂逑�蚣钜种苹钚杂氡