文档介绍：N-乙酰半胱氨酸对肠屏障功能障碍防治作用的研究现状作者:张再重王瑜王烈林克荣【摘要】抗氧化剂N乙酰半胱氨酸对肠缺血再灌注、炎症性肠病、放化疗等理化损伤、烧伤、感染、重症急性胰腺炎等多种疾病相关的IBFD均具有较好的防治作用,其防护IBFD与清除ROS、调节细胞内氧化应激水平、抑制炎症、改善肠黏膜通透性、防止细菌易位、抑制肠道细胞凋亡、改善肠微循环、有助于改善营养障碍等作用密切相关。【关键词】N-乙酰半胱氨酸肠屏障功能障碍肠缺血再灌注炎症性肠病肠屏障由肠上皮细胞层、黏液层、肠道正常菌群、肠道免疫系统、肠肝轴等组成,包括机械屏障、化学屏障、微生物屏障、免疫屏障等功能[1]。肠屏障功能障碍是各种原因引起的肠黏膜损伤、萎缩,肠通透性增加,肠菌群失调,从而导致细菌和内毒素易位,并可诱发和加重全身炎症反应和多器官功能障碍,对危重疾病的发生、发展、转归有重要影响。目前,IBFD的病理机制尚未完全清楚,仍无较为客观的临床诊断标准与统一的治疗方案。近年来,国外临床与实验研究发现N乙酰半胱氨酸对多种疾病相关的IBFD具有较好的防治作用,本文就相关研究作一综述。 1NAC化学与药代动力学特点及作用机制 NAC为硫醇类化合物,是天然氨基酸L半胱氨酸与还原型谷胱甘肽的前体。长期以来,多用作呼吸系统的黏液溶解剂以及对乙酰氨基酚过量的解毒剂,同时还可减轻重金属、丙烯腈、碱性腐蚀剂等物质的毒性。NAC亦是一种强有力的抗氧化剂,对改善流行性感冒、口眼干燥综合征、艾滋病、癌症、心脏病、帕金森病、长期吸烟相关疾病、肝脏疾病、血管内皮功能障碍及辐射损伤等疾病GSH减少、氧化应激水平升高亦有显著的效果[2~]。 NAC化学式为C5H9NO3S,相对分子质量为,其生物活性主要在于硫基,乙酰基使其抗氧化性更稳定。可口服、肌注、静脉给药,作为小分子物质,进入机体后97%被小肠迅速吸收,并经小肠和肝脏细胞代谢与蛋白肽链结合形成多种代谢产物,其中半胱氨酸为GSH的前体,可通过血脑屏障和神经细胞膜转化成细胞内的GSH。口服后只有少量的NAC到达血浆进而进入各种组织,生物利用度仅为4%~10%,但仍有较好的临床效果。血浆峰值出现在口服给药后1h左右,T1/2约为,1h后血浆中完全清除。 NAC的药理作用主要依赖于其能够将细胞外的胱氨酸还原为半胱氨酸,并为细胞内提供硫基来源,提高谷胱甘肽S转移酶活性,抑制异型物质生物转化进而促进肝脏解毒功效,并具有较强的清除活性氧自由基能力,可通过直接抗过氧化性损伤以及促进机体内GSH合成两种途径来发挥清除ROS的功效。近来研究表明,NAC能够抑制cJun氨基端激酶、促分裂原活化蛋白激酶、氧化还原敏感活化蛋白1、核转录因子kB的激活来非特异性地调整基因表达,阻断炎症介质或生长因子通过信号转导途径刺激ROS的生产,并可通过激活细胞外信号调节酶途径阻止细胞凋亡并促进细胞存活,还能够抑制机体内炎症介质一氧化氮的生成[3]。 2NAC防治IBFD的相关机制近年来研究结果表明,NAC减轻肠黏膜损伤、防治IBFD的机制可能与以下几方面有关:(1)清除细胞内过多的ROS,抑制脂质过氧化产物生成:ROS是多种疾病相关IBFD发病机制的重要因素,NAC能够通过直接抗过氧化性损伤以及促进机体内GSH合成两种途径来发挥清除ROS的功效,并可抑制脂质过氧化产物丙二醛等的生成,减轻其对肠道组织的氧化性损伤[~]。(2)调节细胞内氧化还原酶活性:NAC可降低肠道内谷胱甘肽S转移酶、谷胱甘肽还原酶类、髓过氧化物酶等的活性,增加抗氧化物酶、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的含量[4,8]。(3)抑制炎症,减少中性粒细胞浸润:NAC能够抑制NO等炎症介质的生成,抑制细胞间黏附分子1及过氧亚硝基阴离子介导的炎症反应[8~],减少中性粒细胞浸润。(4)改善肠黏膜通透性,防止细菌易位:NAC可有效改善肠黏膜通透性增强,防止肠道菌群失调及细菌易位[10~13]。(5)抑制肠道细胞凋亡[14~16]:肠道细胞凋亡在IBFD发病中占有重要地位,NAC对多种因素引起的肠道上皮细胞或淋巴细胞凋亡具有抑制作用,有助于维护肠机械屏障和免疫屏障的完整性。(6)改善肠微循环:NAC有助于维持肠道足够的氧供和血供,改善肠黏膜血流量,减少缺氧或缺血再灌注损伤[13,17]。(7)有助于改善营养障碍:营养障碍可引发或加重IBFD,研究发现NAC与非离子性表面活性剂联用有助于肠道组织对氨基酸、蛋白质或多肽类亲水性化合物的吸收,改善肠和全身免疫功能,进而增强对肠结构和功能的保护作用[18~19]。 3NAC在多种疾病相关IBFD防治中的研究进展近年来研究发现,NAC能够改善肠缺血再灌注、炎症性肠病、烧伤、热损伤、感染、放化疗等因素导致的肠黏膜萎缩、肠通透性增高