文档介绍：三、细胞凋亡的机制
(一)氧化损伤:氧自由基的损伤。各种氧化剂(H2O2等)可直接诱
导凋亡,抑制SOD的活性也可导致凋亡。
机制:1、氧自由基激活P53基因;2、活化多聚ADP核糖转移
酶;3、攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸,直接造成细胞膜的损伤;4、
激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶;5、引起细胞膜结构破坏,使Ca2+
通透性增加;6、活化核转录因子NF-κB,AP-1等,加速细胞凋亡相
关基因的表达。
(二)钙稳态失衡
机制:1、激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶;2、激活谷氨酰胺
转移酶,利于凋亡小体形成;3、激活核转录因子;4、Ca2+在ATP配
合下暴露核小体之间的酶切位点,有助于DNA内切酶切割DNA。
(三)线粒体损伤:
机制:线粒体内、外膜之间的通透性转换孔(PTP)在凋亡诱导
因素作用下由正常情况下的关闭状态转为开放,使细胞凋亡的启动因
子从线粒体逸出。
四、凋亡与疾病
(一)细胞凋亡不足:肿瘤、自身免疫病。
(二)凋亡过度:
1、心血管疾病
心肌缺血与缺血-再灌注损伤:此类细胞凋亡的特点—缺血早期
以细胞凋亡为主,晚期以细胞坏死为主;梗死灶的中央以细胞坏死为
主,周边部分以细胞凋亡为主;轻度缺血以细胞凋亡为主,重度缺血
通常发生坏死;缺血-再灌注损伤时发生的凋亡比同时间的单纯缺血
更严重;急性、严重的心肌缺血以心肌坏死为主,慢性、轻度的以凋
亡为主。
心力衰竭:此过程中,氧化应激、压力或容量负荷过重、神经内
分泌失调、细胞因子、缺血、缺氧都可诱导心肌细胞凋亡。
2、神经元退行性疾病
阿尔茨海默氏病(AD),帕金森氏病,多发性硬化症等。AD造成
神经元丧失的主要机制是细胞凋亡—与Ca2+内流增加,激活与β-淀
粉样蛋白合成增加有关的基因,神经元内β-淀粉样蛋白合成增加,
从而导致神经元凋亡。
3、病毒感染:HIV感染导致CD4+淋巴细胞发生凋亡的因素:
(1)gp120与CD4+受体分子结合触发CD4+淋巴细胞凋亡。
(2)合胞体形成:受HIV感染的大部分CD4+淋巴细胞逐步融合形成
合胞体,在这个过程中或之后即可发生凋亡
(3)Fas基因表达上调:使CD4+淋巴细胞对Fas介导的凋亡敏感性提
高。
(4)T细胞激活:HIV感染引起CD4+淋巴细胞处于被激活状态,但与
正常情况不同的是,CD4+淋巴细胞不但不发生增殖,反而发生凋亡。
因为所处环境中生长因子的不足所致。
(5)细胞因子:TNF可通过与TNF受体-1结合而启动死亡程序,也
可刺激CD4+淋巴细胞产生大量氧自由基,通过氧化应激触发凋亡。
(6)tat蛋白:HIV感染的细胞产生,可自由透过细胞膜。进入CD4+
淋巴细胞,诱导细胞产生氧自由基,增强Fas抗原表达而提高细胞对
凋亡的敏感性。
(7)HIV慢性感染阶段:受感染的CD4+淋巴细胞可作为效应细胞,未
受感染的CD4+淋巴细胞可作为其靶细胞而被诱导发生凋亡。(这是慢
性HIV感染时CD4+淋巴细胞减少的主要原因)。
(三)细胞凋亡不足与过度并存
动脉粥样硬化即属于此种情况,对内皮细胞而言是凋亡过度,对平滑
肌细胞而言则是凋亡不足。
五、细胞凋亡在疾病防治中的意义
1、利用凋亡相关因素
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