肿瘤分子靶向治疗.ppt

文档介绍：MolecularTargetedTherapyforTumor肿瘤分子靶向治疗InstituteofMolecularBiology,CTGU2010-11肿瘤分子靶向治疗策略癌基因、抑癌基因生长因子及其受体肿瘤血管生成因子蛋白激酶及信号传导通路法尼基蛋白转移酶端粒及端粒酶DNA拓扑异构酶泛素化途径调控因子DNA引物酶组蛋白去乙酰化酶等找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点肿瘤分子靶向治疗策略设计理想的靶向抗肿瘤药物*与靶分子高特异结合;*高亲合力;*分子量小易在瘤组织内通透;*稳定的分子化学结构,有利用于延长药物在体内的半衰期;*与治疗对象有生物同源性,最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态,并不根治肿瘤,这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法,取长补短,用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。美国新药研究的过程发现/、生物活性和制剂成功率1/-100志愿者100-500病人1000-5000病人安全性和剂量有效性和副作用有效性和副作用1/5临床研究Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ?如何建立精确的分子靶向治疗方案,降低治疗临床费用?肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变,但随着肿瘤生长,可能带来新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖,最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应,通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimericantibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低,但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。分子靶向治疗药物分类按药物本身性质特点主要分两类,单克隆抗体和小分子化合物。单抗类分子靶向药物常用的有:Rituximab、Herceptin、IMC-Erbitux和Avastin等小分子化合物常用的有:Glivec、Iressa、Tarceva、sorafenib、sutent等分子靶点药物与实体瘤(已上市)靶点药物AngiogenesisEndostatin(HN)Bevacizumab(2004CRC)EGFR/HER2Gefitinib(2003NSCLC)Erlotinib(2004NSCLC)Trastuzumab(1998bc)Cetuximab(HN)Bcr-AblGlivec(2002CML,GIST)RAF/MEK/ERK/VEGF/PDGFSorafenib()EGFR/VEGFR/RETVandetanib(2006MTC)VEGF-R1-/PDGFR-β/KIT/FLT-3/RETMEKSunitinib(Sutent)(GIST)CD20Rituximab(1996NHL)Zavalin(2002NHL)Baxxar(2003)烟台开发区的山东先声麦得津生物制药有限公司自主研发的生产内皮抑制素的方法荣获专利金奖第一名。世界首例血管内皮抑制素抗癌新药在恩度诞生。1971年,美国哈佛大学医学院Judah Folkman教授提出著名的“饿死肿瘤疗法”理论该理论于2003年被美国《科学》杂志列入年度十大科技突破。大肠杆菌重组表达的Endostatin极易形成包含体(蛋白质的一种无活性形式,不可溶)且难以复性。毕氏酵母代替大肠杆菌作为表达体系生产可溶性Endostatin,虽然已由美国FDA批准进入临床研究,但是由于生产成本过高等多种原因,仍停滞在Ⅱ期临床阶段,无法实现产业化。1997年秋,罗永章等几名毕业于美国名校的博士留学生决心回国创业创造性地改变了Endostatin的氨基酸序列,使该蛋白的药用性能和疗效得到显著提高,并将其命名为“恩度”,2005年9月12日,获得新药证书。预计2009年7月通过国家GMP认证并投产,恩度将实现产值40亿元Folkman,::1182-,提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点,开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段,即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠(dormant)状态,肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养,最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗中心外科教授肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子(tumorangiogenesisfactor,TAF)能触发肿瘤血管生成。触发