文档介绍：8-1概述:8-2名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量8-3制备工艺路线筛选及文献依据8-4详细的化学反应式及反应条件8-5制备工艺流程图8-6详细的制备工艺8-7三批实验数据8-8原料药中可能夹杂的杂质8-9“三废”的处理方案8-10化学原料来源与规格一览表8-11参考文献8-1概述瑞格列奈为非磺酰脲类结构的胰岛素分泌促进剂,由丹麦诺和诺德和勃林格殷格翰公司联合开发,1998年在美国首次上市,为抗糖尿病药物,用于治疗Ⅱ型糖尿病;2000年在中国上市,商品名为诺和龙。8-2名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量中文名:瑞格列奈英文名:Repaglinide中文化学名:S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-***-1(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸英文化学名:(S)-(+)-2-Ethoxy-4-[2-[[3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoicacid化学结构式:分子式:C27H36N2O4分子量:-3制备工艺路线筛选及文献依据8-3-1路线A[1][2]以(s)-3-***-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁***及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,缩合,水解得瑞格列奈。工艺分析:所产生的DCU很难除去;并且所得产品须柱层析纯化,不适合产业化生产需要。8-3-2路线B[1][2]以3-***-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚***及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,经“四***化碳-三苯基磷-三乙***”体系缩合,柱纯化,氢化,水解得瑞格列奈。工艺分析:本条路线步骤较多,且起始原料:3-***-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚***需自行制备缩合反应在“四***化碳-三苯基磷-三乙***”体系中进行。该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除,且使用了一类溶剂“四***化碳”,增加环保压力。中间体需使用柱层析方法进行精制,不适合产业化生产需要。路线C[1][2]以(s)-3-***-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁***及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,经N,N,-羰基二咪唑缩合,水解得瑞格列奈。工艺分析:该方法所得产物较难纯化,需柱层析方法精制,且所用试剂、溶剂均较昂贵,不适合产业化生产需要。路线D[1][2]以(s)-3-***-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁***及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,经“四***化碳-三苯基磷-三乙***”体系缩合,水解得瑞格列奈。工艺分析:本条路线在“四***化碳-三苯基磷-三乙***”体系中缩合。该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除,且使用了一类溶剂“四***化碳”,增加环保压力;且需使用柱层析方法进行纯化,不适合产业化生产需要。路线E[1][2]2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸在五***化磷作用形成酰***,与(s)-3-***-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁***缩合形成酰***键;然后水解得瑞格列奈。工艺分析:该方法所用原料简单易得,反应较易操作,后处理不需柱层析,但五***化磷毒性较大,会增加环保压力。工艺路线确定及改进:综上,路线E较其它工艺而言,是一条较适宜的合成方法,但五***化磷毒性较大,会增加环保压力;针对此情况,我们经实验摸索,发现以特戊酰***做为羧酸活化剂,可以较好地合成酰***中间体,原料价廉易得,操作简单,适于产业化需求。因此,我们以市售的2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸及(s)-3-***-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁***为起始原料,在特戊酰***存在下对接成酰***,再经水解、精制后,得到瑞格列奈。确定的合成路线如下:工艺分析:该方法原料易得、操作简单;经放大工艺考察,证明工艺稳定、质量稳定。因此适合经济、低污染地制备瑞格列奈。8-4详细的化学反应式及反应条件8-4-(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-***-1(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸乙酯(TRN-2)8-4-2制备S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-***-1(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸(瑞格列奈,TRN)8-5制备工艺流程图甲苯TRN-1三乙***氮气冷却至-5~0℃特戊酰***甲苯溶液纯水搅拌20分钟,分液有机相水相废液处理站饱和碳酸氢钠溶液分液有机相水相纯水有机相水相无水硫酸钠干燥控温-5~5℃,保温2小时TRN-0的甲苯溶液室温反应