文档介绍：第十二章药物制剂的稳定性华东理工大学制药工程系*1第一节概述一、研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此,为了合理地进行剂型设计,提高制剂质量,保证药品疗效与安全,提高经济效益,必须重视药物制剂稳定性的研究。Date2二、研究药物制剂稳定性的任务药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面:化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应,使药物含量(或效价)、色泽产生变化。物理稳定性方面,如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长,乳剂的分层、破裂,胶体制剂的老化,片剂崩解度、溶出速度的改变等,主要是制剂的物理性能发生变化。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染,而使产品变质、腐败。研究药物制剂稳定性的任务,就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施,同时研究药物制剂稳定性的试验方法Date3第二节药物稳定性的化学动力学基础20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。化学动力学在物理化学中已作了详细论述。一、反应级数在药物制剂的各类降解反应中,尽管有些药物的降解反应机制十分复杂,但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。Date4二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测(一)阿仑尼乌斯(Arrhenius)方程大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著,温度升高时,绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据,提出了速率常数与温度之间的关系式,即著名的Arrhenius经验公式Date5(二)药物稳定性预测药物稳定性预测有多种方法,但基本的方法仍是经典恒温法,根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线,直线斜率=-E/(),由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温,就可求出室温时的速度常数(k25)。由k25可求出分解10%所需的时间()或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。Date6实验时,首先设计实验温度与取样时间。计划好后,将样品放入各种不同温度的恒温水浴中,定时取样测定其浓度(或含量),求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图,以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线,则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数。方法Date7要想得到预期的结果,除了精心设计实验外,很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数(如反应级数、k、E、t1/2)的计算,有图解法和统计学方法,后一种方法比较准确、合理,故近来在稳定性的研究中广泛应用。例如某药物制剂,在40℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速实验,测得各个时间的浓度,确定为一级反应,用线性回归法求出各温度的速度常数:方法Date8动力学数据表t/℃1/T×103k×105/h-----(lgk对1/T)进行一元线性回归,得回归方程:lgk=-+=-()××=(J/mol)=(kJ/mol)求25℃时的k lgk=-+ k25=×10-6h-1由于药物反应十分复杂,影响因素较多,此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考,不能作为制订有效期的依据,药物制剂有效期,仍以长期试验来确定。Date10