文档介绍：羈目录膆8-1概述:薆8-2名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量芁8-3制备工艺路线筛选及文献依据节8-4详细的化学反应式及反应条件薇8-5制备工艺流程图肄8-6详细的制备工艺芄8-7三批实验数据莁8-8原料药中可能夹杂的杂质羈8-9“三废”的处理方案螆8-10化学原料来源与规格一览表肃8-11参考文献蒁荿芄螂薁薆羆薁蚁羇莃薄螁莈肅莂螁螈薃膁袁8-1概述袅瑞格列奈为非磺酰脲类结构的胰岛素分泌促进剂,由丹麦诺和诺德和勃林格殷格翰公司联合开发,1998年在美国首次上市,为抗糖尿病药物,用于治疗Ⅱ型糖尿病;2000年在中国上市,商品名为诺和龙。芅羀8-2名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量羁中文名:瑞格列奈芆英文名:Repaglinide螃中文化学名:羃S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-***-1(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸肀英文化学名:蚇(S)-(+)-2-Ethoxy-4-[2-[[3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoicacid蒅化学结构式:螂膀肈分子式:C27H36N2O4袃分子量:-3制备工艺路线筛选及文献依据莆8-3-1路线A[1][2]芃以(s)-3-***-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁***及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,缩合,水解得瑞格列奈。莀肆工艺分析:所产生的DCU很难除去;并且所得产品须柱层析纯化,不适合产业化生产需要。螄8-3-2路线B[1][2]肁以3-***-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚***及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,经“四***化碳-三苯基磷-三乙***”体系缩合,柱纯化,氢化,水解得瑞格列奈。蒀蒇工艺分析:蒆本条路线步骤较多,且起始原料:3-***-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚***需自行制备袀缩合反应在“四***化碳-三苯基磷-三乙***”体系中进行。该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除,且使用了一类溶剂“四***化碳”,增加环保压力。薀中间体需使用柱层析方法进行精制,不适合产业化生产需要。袈羄袃路线C[1][2]蚀以(s)-3-***-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁***及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,经N,N,-羰基二咪唑缩合,水解得瑞格列奈。羅工艺分析:该方法所得产物较难纯化,需柱层析方法精制,且所用试剂、溶剂均较昂贵,不适合产业化生产需要。蚆路线D[1][2]蚂以(s)-3-***-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁***及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,经“四***化碳-三苯基磷-三乙***”体系缩合,水解得瑞格列奈。蝿莆工艺分析:本条路线在“四***化碳-三苯基磷-三乙***”体系中缩合。该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除,且使用了一类溶剂“四***化碳”,增加环保压力;且需使用柱层析方法进行纯化,不适合产业化生产需要。膄路线E[1][2]莁2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸在五***化磷作用形成酰***,与(s)-3-***-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁***缩合形成酰***键;然后水解得瑞格列奈。工艺分析:该方法所用原料简单易得,反应较易操作,后处理不需柱层析,但五***化磷毒性较大,会增加环保压力。衿工艺路线确定及改进:螇综上,路线E较其它工艺而言,是一条较适宜的合成方法,但五***化磷毒性较大,会增加环保压力;针对此情况,我们经实验摸索,发现以特戊酰***做为羧酸活化剂,可以较好地合成酰***中间体,原料价廉易得,操作简单,适于产业化需求。袆因此,我们以市售的2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸及(s)-3-***-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁***为起始原料,在特戊酰***存在下对接成酰***,再经水解、精制后,得到瑞格列奈。蒄确定的合成路线如下:罿膈工艺分析:该方法原料易得、操作简单;经放大工艺考察,证明工艺稳定、质量稳定。因此适合经济、低污染地制备瑞格列奈。芄膃8-4详细的化学反应式及反应条件罿8-4-(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-***-1(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸乙酯(