文档介绍：山东大学
硕士学位论文
AHPA类氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价
姓名:张涛
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:徐文方;刘新泳
20050526
导师签名:勉日期:——堡年原创性声明关于学位论文使用授权的声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段论文作者签名:期:保存论文和汇编本学位论文。C苈畚脑诮饷芎笥ψ袷卮斯娑日‘
类氨肽酶种萍恋纳杓合成及初步活性评价刘新泳教授摘要专业:药物化学研究生:张涛导师:徐文方教授氨肽酶是一类膜型锌离子依赖性的外肽酶,在很多组织包括肠、肾、肝以及中枢神经系统中都有广泛分布。该酶参与了营养素的壤终水解和生物活性分子脑啡肽和内啡肽降解的失活。另外,彩枪谧床《镜囊个受体,并参与了抗原表达的过程。更为重要的是,捌渫氯范苏个抗原参与了肿瘤细胞的侵袭和细胞外基质的降解。因此茄芯抗肿瘤抗病毒药物的一个重要靶点,这就要求发展高效低毒的,高选择性的基于已知种萍恋娜峁挂约懊敢灰种萍粮春衔锏慕岷夏J剑用公司的软件进行分析和优化,本文设计并合成了一个系列共二十个衍生物。本研究以溴代苯乙烷为基本骨架,。经取代、加成反应得到关键中间体硝基一,再经缩和、还原合成得到目标化合物,其化学结构经过红外光谱、电喷雾质谱和核磁共振谱馄住⑻,体外抑酶试验,选择氨肽酶进行活性筛选。在抑制钚允匝橹校詋亮氨酰一对硝基苯胺为底物,测定化合物对囊种苹钚裕皇匝榻峁砻鳎疚纳杓坪成的大多数目标化合物均具有较好的抑制幕钚裕渲谢衔颶步构效关系分析,禽有脂肪侧链氮基侧链活性较强,取代芳香环或直链活性较种萍痢和腯直鹗荗.、.琹荌3山东走孝硕士学位论文
低;化合物的立体构型对抑酶活性有重要影响,同一结构的化合物不同构型间的抑酶能力差别很大。本文所设计合成的类化合物,在体外实验中表现出较好的氨肽酶种苹钚裕ぜ破湓谔迥谝灿哂泻芎玫目怪琢龌钚裕为创新性抗肿瘤药物的研究开发提供了新的研究方向。关键词:氨肽酶⒁种萍痢⒑侠硪┪锷杓啤⒒
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第一章前言恶性肿瘤是严重威胁人类身心健康的常见病、多发病,肿瘤细胞的侵袭和转移则是恶性肿瘤的主要特征,也是导致癌症患者死亡的主要原因。肿瘤的发生与演进是一个非常复杂、多阶段的过程,在这一过程中,正常的细胞经过基因突变,导致形态学发生改变,形成原发肿瘤,继而侵入血管或体腔,到达远距离组织继发生长,形成扩散。氨肽酶是一系列从蛋白质多肽链氨基端催化降解氨基酸残基的水解蛋白酶,种类繁多,,因其与肿瘤生长、免疫调节和病毒感染等多方面的生理病理过程有关而倍受人们的关注。氨肽酶芄淮拥鞍字识嚯牧吹腘末端降解氨基酸,从而激活体内一系列的重要生化过程。它在肿瘤细胞表面高水平表达,被称作肿瘤细胞标记物或相关抗原。通过对肿瘤细胞外基底膜的降解作用,而引起肿瘤的转移。因此,氨肽酶疌杂谥琢龅恼锒嫌胫瘟朴兄匾R庖濉A硗猓彪拿窷/还能降解胸腺肽、等免疫活性介质引起机体免疫功能下降。所以,抑制氨肽酶的活性能有效的阻止肿瘤的侵袭和转移,氨肽酶种萍恋难芯渴茄罢液涂发抗肿瘤药物的新领域。氨肽酶的研究的历史回顾..,是一种的金属蛋白酶腔潭炔煌诜肿恿可嫌胁钜,催化活性中心有一个锌离子,活性具有锌离子依赖性,能从肽、酰胺或芳酰胺上水解释放说中性氨基酸饔玫奶烊坏孜锇ǎ貉9茏饔秒赖氨酸一缓激肽,血管紧张素Ⅲ窬募に亮氨酸和蛋氨酸脑磷脂,神经激肽ぜに匾种埔蜃,细胞因子和免疫调节剂捉樗,吞噬刺激素,胸腺喷丁取氮肽酶疌在多种组织中的多种细胞表面都有表达,尤其是在小肠的肠上皮细胞和肾近曲小管的上皮中最为丰富,在肝脏、胎盘和子宫中也有表达。在造血细胞谱系中,不仅在骨髓前体细胞、单核/巨嗜细胞和粒细胞中,同时在炎症关节和肾癌中的馨拖赴镆灿斜泶飈¨.氨肽酶疌ǔJ侵溉吮滨0彪拿函