文档介绍：学位论文攻读硕士学位研究生题设计、合成及生物活性测定学科、专业:药物化学研究生:韩海珠教授研究员目:新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的院怠⒉:药学院指导教师:朴虎日吴松延边大学二零零五年五月二十目
摘要约有蛉怂烙诙裥灾琢觯夜磕暝加万人死于癌症,目汗谛略霭症患者每年高达Γ恕N夜裥灾琢鏊劳鋈耸手鹉晟仙魇疲杉┲预防与治疗任务十分艰巨。而组蛋白去乙酰酶抑制剂通过调节基因转录过程,诱导肿瘤细胞凋亡和分化,从而可以达到抑制肿瘤细胞增生的作用。以计算机辅助药物设计作为先导化合物发现途径、模仿药物设计魑O鹊蓟衔锏挠呕揪叮7⒀芯烤哂凶灾髦J恫ǖ本论文是吴松课题组申请的国家自然科学基金项目钅勘嗪牛的一部分,主要合成了脲类化合物、酰胺类化合物、双酰肼类化合物、异羟肟酸类化合物等四类化合物。共合成个化合物。目标化合物个,其中个是未见报道的新化合物:中间体个,其中个是未见报道的新化合物。对部分目标化合物进行了体外活性筛选,其中龌衔镌谔逋馐笛橹斜妊性对照物,显示出较强的生物活性。关键词:组蛋白去乙酰化酶抑制剂;计算机辅助药物设计:模仿药物恶性肿瘤严重威胁着人类的生命与健康。据世界卫生组织统计,全世界每年新药,对于进入奈夜哂兄卮蟮囊庖濉为确定所合成的个目标化合物的结构,对其进行了核磁共振氢谱、质谱的鉴定。知识产权延⑷搜О觢‘学位沦义
,’鏴。篐—。痮瑆;—;蜒逸夫学磺士擘位论文痵痵,,,甆,躰瓾痬疶—。’甀琱產,甌,..產.;.,
第一章课题譬爨霍立题依据⒆榈鞍椎囊艺夯ヒ阴;牖蜃B嫉难芯拷同岷稀啊。迸一步茇糯是核心组蛋白的氨萋巴富禽赖氨酸,是乙酰化的能点。研究表明,染色体上各个域的核心组蛋白的乙酰区的核小体缀蛋白呈高度乙酰化“换钤厩脑蛏愕鸵阴;刺瑃掖粱在桃体中控毒赴で枥Щ畛墒铺狄叻⑸囊桓隽添!5贾禄菔\色鬟蹇级续稳孛萁毯黢努戆黪薅,这缝修耀羧交染色矮棱型,导致基颡转录璃蒂发囊菝生憋孛,染色覆懿蒸本攀攥是核小髂:孩夺诲由珏毓、珏珏、各溪令撵成的核心组擞白八聚体及缠绕于其上的钩伞S捎贒包绕着组骚白,所以真棱蔓三耱墓霾在转录辩,就存凌一令备释转录戳予藕酆厦干7衲鏒箍会还绨动转录的问题。许多研究表明。核小体的核心缀蛋白究好时限抑末端介导这一阻抑,即核心组蛋白的氨基米端调节瑃溺故场W頹驻甓研究资料表明,能谮结合这一步是豢园转录调控中的获键步骤,而调控这一步的是组蛋囱的乙酸化/去己酰诧:ǖ浴F澉牡慕玻棵卦淖榈叭染邢黾ü褂颍鹤蛋白的折叠医,同组鬣白间的相互作用及缠绕泄兀涣硪桓鑫0蹦侥┒私峁褂颍越续擒域缳一条“慝爨”,垃予孩零嚣终,困捷霉霹冀魏谖甍激鑫窝3纯纛度不丽。生纯分耩表爨,乙蘸纯豹程疫颡转交溪毪密留鞠关。一般是转蒙活获我减羁了组蛋自氨基宋端对绥合位点的封闭,或是改变了核小体的构象,或憨影响了染色质的巅级结构,结果怒乙酰他珂大大降低组蛋囱同缠绕其上的那缀托“T诖酥智榭鱿拢剿蛴杈涂沙诵槎虢岷嫌贒上。外遗传机制蚷饕0ǎ篋甲基化、组蛋自乙酰他和染生变化,基因转录的失调导致细胞增皴失常,从而致癞。而这些可逆失活的纂因重薪表这霹捧涮瓣瘙生羲。嚣蘸一些耱够遂转这耪失活静小分予物矮,黧筑蛋白去乙蘸化酶揶伟#呀辛俅彩钥ィ约觳馑嵌灾琢龅闹瘟菩Ч鬣迭太学硬:Ы畚第一章谭纛簿蓑囊立髂辕鬟
或凋亡减少时,未分化的终术细飕数增多,鄹如现恶一瞧生长现象。细魃蠼蠛分佳在溉鬻潘躐下受到谗多鑫怒憝调整露保持平衡状态,一量这静平撵受戮番萃孛物理、谯学戢生耱因豢豹扰惑失蠢平衡,就会罨疒ゅ鞣执坑朐鲷せ蝈嗳旱贾潞┬生筏。蹦胞教瀚瓶体内缀蛋衡,这种平运,。平衡的打袒芷成为产生某些癌症蠛抑制另一姥癌癍的直接诱因¨越寒越多的证摄袭踢在缀蛋自乙酸化骢失餐与瘦痉及艘瘘懿发生之瓣存在的表达。到瑟翁为止,蒸发现种枯峁梗朊前阉治A礁黾易澹家族和家族。家族即相关的思乎;R泼讣易猘珿,耐辨家族帮想括蹇转录撵翅脚】;夤齙季缌蛋蠡去乙酸纯卷毒袒蜍沧D剑弧宰B枷W有鮌、强~、冉腥ヒ阴;鹘诨虻谋泶铮通过掐募和瀚,实现对转录因子淖B家种疲永霾斡胂赴芷诘牡骺亍发现冀中死种筛剃勰可逆转潦因袭达的失调,对几种自盘痫和实体瘤韵治疗效果很好“】。牌癌发生购一个震要越避是缨憋增娥黜分诧必需。当鲴腿遵骧热烈,分必衡麓受到严格控制韵,是谲节蒺因表达的一个重要因素,从面参与决定细臌豹命藿密切的联系。丽组蛋囱的乙醚化/去己酸化受一对了韬ズ晨沟脑榛拭敢灰缝蛋是己魏罄转移酶,秘组豢爨去乙醚纯黪琀戆控制。鸸Ψ炫叽孔瑚圉我医校琀頲的葫能建谴纯缀蛋裔去乙酰亿,两者之闻的动态平衡控制着染色质的结构和基阂、茸槌傻木哂蠬活性的摄白质穕、捌浼易宓奶亓。至今隽业,共发现睭<紿~员艽料氯仑梅绞椒⒘踢シ延边人擘硬:赫凭裙钍瓣一奄谈箍糟最露证体裱糍、
懈懈懈懈:懈澈恻㈣鬟门‰咖眦啦岫‰‰【璺羗眦撇脚儿%№㈨№淀Ⅳ不阿:嘣九八九¨、确