文档介绍：PTEN信号途径与肿瘤相关研究进展
(作者:___________单位: ___________邮编: ___________)
作者:曾今诚,林观平、周克元
【摘要】 PTEN是一种抑癌基因表达蛋白,具有双特异性磷酸酶活性,参与多种信号途径的调节。PTEN活性的缺失与人类多种疾病相关,特别是在肿瘤的发生上极为常见。近年来,研究人员对PTEN的研究主要集中在自身的转录调控和不依赖于PIP3激酶的信号途径上。本文就PTEN在信号途径及其与肿瘤相关中的研究进行综述。
【关键词】抑癌基因;PTEN;信号转导;肿瘤;综述文献
抑癌基因PTEN是1997年由三个研究小组对基因蛋白结构特征、基因在肿瘤中的突变及基因调节表达等领域研究中克隆得到的,分别命名为第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因(phosphatase and tensin homologue deleted chromatosome 10,PTEN)、多发性进展期癌突变基因(mutation in multiple advanced cancer,MMAC)和由TGFβ调节的、上皮细胞富含的磷酸酶基因(TGFβ regulated and epithelial cellriched phosphatase 1,Tepl),现统称PTEN基因[1-3]。细胞的信号转导系统沟通着细胞内外以及细胞之间的联系,控制着细胞内几乎所有的生命活动。信号转导过程的异常发生将会导致机体的调节紊乱,影响细胞生长、分化、代谢等各项功能而造成机体疾病。研究发现,多数参与信号转导系统相关的蛋白是癌基因或抑癌基因的产物,它们的异常表达与某些疾病,特别是肿瘤的发生、发展密切相关。迄今为止,已有大量研究证实:PTEN基因在多条信号通路的负调控中发挥重要作用,影响靶分子及其下游的信号级联反应,调节细胞的多种生理活动。PTEN失活与多种肿瘤关系密切,本文就PTEN相关信号途径及其在肿瘤中的相关研究作一综述。
1 PTEN信号通路及调节
PTEN作为一种重要的抑癌基因表达蛋白,参与PTEN/PI3K/AKT、PTEN/FAK/P130cas、PTEN/ERK、p53/MDM2和FRAP/mTOR等多条信号途径的调控。PTEN参与的这些信号途径在协调细胞周期进展、抑制癌细胞增值和转移、控制细胞黏附及细胞凋亡等方面发挥着重要作用。
PTEN/PI3K/AKT信号途径
磷脂酰肌醇
3激酶(PI3K)/丝苏氨酸激酶(AKT)信号途径在细胞增殖和转移、细胞周期调控及肿瘤血管生成等方面具有重要作用[4]。该通路受抑癌基因PTEN的调节,在携带野生型PTEN的静止期细胞中,PTEN通过其脂质磷酸酶活性,逆转PI3K的磷酸化作用,将磷脂酰肌醇3磷酸(PIP3)的磷酸基团移除,使之还原成磷脂酰肌醇2磷酸(PIP2),维持胞内低PIP3水平,从而抑制PI3K/AKT信号途径[5]。Ahn等[6]发现泛素连接酶Nedd4(neural precursor cell expressed, developmentally down
regulated gene 4)抑制PTEN诱导的细胞凋亡的发生,反过来,PTEN又可通过PI3K/AKT途径调节Nedd4的表达水平。Park等[7]在非小细胞肺癌细胞中证实:PTEN可以通过PI3K/PKB/p21/CDK1途径调节AKT活性和诱导P21表达,促进细胞死亡和导致G2/M期过渡阻滞。Nemenoff等[8]利用一个剔除PTEN基因的模型对PI3K/AKT信号途径的研究表明,PTEN可以作为病理性血管重构的抑制靶点。Chen等[9]在对肝癌的研究中发现,PTEN通过PTEN/PI3K/AKT信号途径上调MMP9表达,并参与肝癌细胞的侵袭和转移。
PTEN/FAK/P130cas信号途径
局灶黏附激酶(FAK)属于非受体蛋白酪氨酸激酶,是整合素介导信号途径中的重要分子,是细胞内多条信号途径的交汇点。目前认为FAK的主要功能是控制细胞的黏附、运动和存活。FAKTyr397是PTEN与其直接作用的关键部位,PTEN可通过负向调控黏附过程和直接去磷酸化降低FAK及其下游P130cas酪氨酸磷酸化水平,从而降低肿瘤的黏附能力[10]。PTEN也可以通过FAK去磷酸化来抑制P13K的活性,从而抑制PI3K/AKT通路,调节肿瘤细胞的侵袭和转移能力[11]。
PTEN/ERK信号途径
细胞外信号调节激酶(ERK)是一种丝裂原活化蛋白,其参与的信号途径是目前研究比较透彻的丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号途径之一。ERK信号途径在细胞转化和调控中起重要作用,抑制ERK信号途径,可以抑制细胞的生长、增殖和分化。