文档介绍：RAGE及其剪接变体与糖尿病血管并发症
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[摘要] 糖尿病血管病变是一种多因素疾病。糖基化终产物(AGE)与其受体(RAGE)相互作用在糖尿病血管病变的发展中起重要作用。RAGE转基因的糖尿病小鼠其肾脏病变更严重,应用AGE阻滞剂可阻断并发症的发生。目前已经发现了可诱导RAGE基因表达的细胞外信号及核因子,这些因素也被认为是糖尿病并发症的危险因素。通过分析RAGE多聚核糖体mRNA发现了3种主要的剪接变体:截去C端型、截去N端型和已知的全长型。人们把前者即可溶型RAGE命名为内源分泌型RAGE(esRAGE),esRAGE可捕获AGE配体,中和AGE对内皮细胞的损伤活性,提示其有潜在的保护糖尿病性血管损伤的作用。
[关键词] 糖基化终产物;糖基化终产物受体;剪接变体;内源分泌型糖基化终产物受体;糖尿病血管病变
研究显示糖基化终产物(advanced glycation end products,AGE)的形成是导致糖尿病血管病变的主要环境因素,而糖基化终产物受体(receptor for advanced gly-cation end products,RAGE)表达异常是主要的遗传因素。目前已经发现了可诱导RAGE基因表达的细胞外
信号及核因子,这些因素也被认为是糖尿病并发症的危险因素。迄今为止发现了3种RAGE剪接变体。内源分泌型RAGE(esRAGE)是RAGE的胞外可溶部分,其缺失胞内段和跨膜区域,体内实验发现,esRAGE能与AGE结合阻断细胞表面受体活性,中和AGE对内皮细胞的损伤活性。RAGE及其剪接变体成为研究糖尿病血管并发症的热点,。
1 AGE与RAGE
AGE是还原糖如葡萄糖等与蛋白质、脂质及核酸上的游离氨基发生非酶促反应形成的Schiff碱和Ama-dori产物经过一系列的分子重排产生的不可逆聚合物,它具有棕色变、自发荧光和广泛交联等特征,可通过改变被修饰蛋白的结构和功能或与特异的RAGE结合影响胞内信号转导、刺激细胞因子等释放而发挥致病效应。AGE受体包括RAGE、巨噬细胞清道夫受体Ⅰ和Ⅱ、(,)、()及半乳糖结合蛋白(,)。,并在糖尿病血管病变的发展中起重要作用。RAGE属于细胞表面分子免疫球蛋白超家族成员,广泛存在于体内多种细胞表面,作为一种细胞信号转导受体与多种配体结合诱导细胞功能紊乱,参与糖尿病并发症、阿尔茨海默病、炎症及肿瘤等病理过程。近年的研究发现除了葡萄糖衍生AGE能与RAGE结合,甘油醛糖衍生AGE及乙醇醛衍生AGE也能与RAGE结合[1] 。内源性RAGE配体有AGE、()、双性素、β样淀粉肽和转甲状腺素蛋白等。
2 RAGE的结构
人RAGE基因位于第6号染色体短臂,′.侧域。氨基酸序列分析表明,RAGE由400多个氨基酸组成,分为3个区域,其胞外部分包含3个免疫球蛋白样区域(1个V区和2