文档介绍：TNF-α、NF-κB与放射性肺损伤的关系
【摘要】放射性肺损伤是胸部肿瘤放射治疗常见并发症。肿瘤坏死因子α(TNF-α)在放射性肺损伤的发病机制中起着关键作用,它是放射性肺损伤早期的致炎因子,在后期参与了纤维化的形成。许多研究已经证明辐射可以激活核因子κB(NF-κB),在放射性肺损伤中起着刺激前炎症因子产生的作用。本文综述了最近几年对放射性肺损伤中TNF-α、NF-κB的研究进展。
【关键词】肿瘤坏死因子α核因子κB 放射性肺损伤
放射治疗(放疗)是肿瘤现代治疗的三大手段之一,肺癌、乳腺癌、食管癌等胸部肿瘤及骨髓移植预处理等均需接受胸部放射治疗。肺是辐射中度敏感器官,放射治疗可使肿瘤邻近的肺组织因受到的放射剂量超过其发生生物效应的域值而产生不同程度的肺损伤。另外,化学治疗(化疗)后患者接受放疗结束后,再行化疗可导致放射性肺损伤,即临床上所说的“回忆效应”(recall effect) 。放射性肺损伤发生与受照体积、放射剂量、剂量率、分割方式、受照部位、治疗前原发病、放疗时是否使用化疗药物等有关[1]。%~%[2],成为严重制约胸部肿瘤放射治疗的并发症。
放射性肺损伤分为早期放射性肺损伤和晚期放射性肺损伤。早期放射性肺损伤主要为放射性肺反应(radiation lung response),包括放射性肺炎(radiation response pneumonia,RIP)。RTO(美国放射肿瘤治疗协作组) 放射性损伤评价标准中,将放疗开始后90 天内发生的放射性肺损伤称为急性放射性损伤,发生在90 天以后者称为后期放射性损伤,放射性肺炎通常发生在放射治疗后1~3 个月。晚期放射性肺损伤主要为放射性肺纤维化(radiation
pulmonary fibrosis,RPF),多发生在放射后6个月。
肺泡是放射性肺损伤的主要部位,前期基本病变为肺充血、水肿、肺间质增厚,后期肺损伤以肺泡间隔的进行性纤维化为特征,逐渐出现肺泡萎缩并由结缔组织填充。国内有学者将放射性肺损伤的病理改变分为渗出期、肉芽生长期、纤维增生期和胶原化期[3],分别见于放射后1、1~3、3~6 个月内及6个月以后。
放射性肺炎临床主要表现为呼吸困难、咳嗽、咳痰、咯血、发热、胸痛等。重者数天内发生呼吸衰竭和急性肺心病, 危及生命。放射性肺纤维化主要表现为程度不同的呼吸困难,严重影响患者的生活质量。
放射性肺损伤的发病机制研究始于20世纪50年代,至今主要有以下几种学说:肺泡上皮损伤、肺血管平滑肌损伤、肺泡巨噬细胞生长因子、免疫反应、淋巴管受累、巨细胞病毒参与学说等。其中比较有影响力的观点是细胞因子介导的多细胞间相互作用学说及自由基过度生成学说[4-5]。介导放射性肺损伤的细胞因子主要有两类:一类是参与局部损伤与炎症反应的因子,如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1、6、8(IL-1、IL-6、IL-8)等,以TNF-α和IL-1最为重要。另一类是参与组织修复和器官纤维化的因子,有转化生长因子β(TGF-β)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板来源的生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子1(IGF-1)等,以TGF-β1最重要。
有人认为放射性纤维化是一个前炎症因子和前纤维化因子连锁反应的过程,这些因子刺激成纤维细胞增生,促进胶原基因启动,从而形成纤维化[6]。
辐射可引起炎症基因产物合成,已知基因转录是蛋白质合成的先决条件,它是在助催化剂和转录因子一组蛋白的控制下完成的。核因子κB(NF-κB)是一种控制编码细胞因子、生长因子、细胞黏附分子、化学激活物、健康和各种疾病状态下一些急性期蛋白基因表达的普遍存在的转录因子,越来越多的研究已经证明辐射可以激活NF-κB,它与放射性肺损伤有很密切的关系,在放射性肺损伤中起着刺激前炎症因子产生的作用。
1 TNF-α与放射性肺损伤
肿瘤坏死因子(TNF)是Carswell等[7]在1975年发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。TNF分为TNF-α和TNF-β两种,前者主要由活化的单核巨噬细胞产生,抗原刺激的T细胞、活化的NK细胞和肥大细胞也分泌TNF-α。
TNF-α为体内细胞因子调节网络的启动因子,是启动炎症反应的关键细胞因子,和白细胞介素等被称为前炎症细胞因子。在放射性肺炎的发生和维持过程中占有重要地位,其具有局部促炎性反应作用, 改变血管内皮细胞的通透性,增加血管渗出,刺激中性粒细胞等炎性细胞的趋化反应,从而启动炎性反应,加强单核巨噬细胞的吞噬功能, 诱导前列腺素的合成等。同时促进成纤维细胞生长,刺激IL-l 、IL-6、单核细胞趋化蛋白(MCP)等其他细胞因子合成释放,产生细胞因子的瀑布效应。因此,TNF-
α等致