血栓性血小板减少性紫癜研究进展.doc

文档介绍：血栓性血小板减少性紫癜研究进展
【关键词】,血栓性血小板减少性紫癜;发病机制;诊断;治疗
【关键词】血栓性血小板减少性紫癜;发病机制;诊断;治疗
血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)是一组罕见的微血管血栓-出血综合征,可由多种不同性质的因素或疾病引起,病原学为异质性,临床常表现为“三联征”(微血管性溶血性贫血、进行性血小板减少、神经系统异常)或“五联征”(三联征加上发热及肾脏损害)[1]。典型病理改变为小血管中广泛透明血栓形成,致使小血管阻塞,引起相应供血组织、器官缺血性改变。血浆置换治疗仍为首选的治疗方法。多数患者起病急骤,病情凶险,早期死亡率高,但如诊断及治疗及时,能明显的改善预后。近年来,TTP的发病机制、诊断及治疗取得了较大进展,以下介绍这几方面的近况,以提高对本病的认识。
1 发病概况
TTP由Moshcowitz于1923年首次报告, 000 000,近期资料表明呈上升的趋势,大约在2~8/1 000 000。我国目前尚未见大系列的流行病学统计资料。患者多见于***,特别是中年女性,且好发于育龄期。临床上根据临床表现可分为急性、慢性及复发性。根据病因可分为遗传性和获得性。遗传性TTP发病率极低。获得性TTP因有无明显诱因分为原发性与继发性,原发性无特殊病因可寻,病情易反复发作,多数病例属此型;继发性有特定的病因,近年发病率有增加趋势,其原发病常为感染、癌症、妊娠、药物、骨髓移植、结缔组织病等。
2 发病机制
TTP主要波及终末小动脉与毛细血管,该处出现了主要由血小板组成的透明血栓,其中含有vWF及极少量的纤维蛋白原、纤维蛋白。血栓形成的确切机制还不完全清楚,可能与以下因素有关。
异常的von Willbrand因子(血管性血友病因子,vWF)形成及vWF裂解蛋白酶(vWFcp)缺乏或活性缺陷。目前认为在TTP的疾病过程中,vWF异常及vWFcp的缺乏及活性缺陷是本病发病的中心问题,是血小板血栓形成的主要原因。
vWF:是一种多聚体糖蛋白,人体正常内皮细胞和血小板中均含有vWF,正常的vWF释放于血浆后无致病作用,其小分子多聚体不会使未经激活的血小板发生聚集作用。
异常的vWF因子形成:致病因素损害血管内皮,血管在高剪切力的作用下,损伤的内皮可以短期内大量释放vWF突变体,这些突变体在循环中形成大分子多聚体(ULvWFM),其长度大于血小板的直径,且与血小板膜表面的vWF受体GPIb/IX/V及GPIIb/IIIa具有更高的结合能力,在微循环液体的高剪切力下起到链接的作用,介导血小板的黏附与聚集,形成微血栓[2]。微血栓的形成不仅会引起血小板的消耗性减少,继发出血,而且沉积后造成微血管狭窄,影响红细胞的顺利通过,致使红细胞变形、损伤甚至破碎,发生微血管病性溶血性贫血,微血管的狭窄还会影响血液供应,造成所累及的组织器官的功能障碍与损害。
vWF裂解蛋白酶(vWFcp):正常情况下vWFcp可以裂解超大分子vWF(ULvWF),从而阻止ULvWF进入血液循环。最近已经证实这种蛋白酶属于ADAMTS家族中成员ADAMTS13,是一种锌和钙依赖性蛋白酶,有精氨酸甘氨酸天冬氨酸顺序(RGD),其基因位于9q34,主要由肝脏产生[3,4]。ADAMTS13可以结合在内皮细胞表面,ULvWF可以在内皮细胞表面被ADAMTS13裂解。另外,TSP1是近年被证实的另一种降解酶[5]。
vWF裂解蛋白酶缺乏:最近人们发现,TTP患者血浆中有ULvWF,但缺乏一种裂解vWF的酶,即vWF裂解蛋白酶(vWFcp)[6]。TSP1在各类TTP发病中均减低,但是否是TTP发病的契机尚待研究。家族性TTP患者血浆中缺乏vWFcp,而Levy等[7]在家族性TTP患者的研究中进一步证实了家族性TTP患者存在vWFcp基因缺陷。当vWFCP缺乏,ULvWF不能分解,导致疾病的发生和发展。但研究也发现先天性蛋白酶缺陷的患者并不一定发病,而部分患者则有可能于妊娠期发病[8],这也提示了单纯蛋白酶的缺陷可能参与了TTP的发病过程,但并不是引起TTP的决定性因素。
vWF裂解蛋白酶活性缺陷:在获得性TTP患者体内,vWFcp可以正常, 但Tsai等[9]等研究发现,其血浆中存在vWFcp的自身抗体(IgG),或者其抑制物,中和或抑制了vWFcp的活性,促进循环中血小板形成微血栓,导致发病。病情缓解后,vWFcp活性可恢复正常。
小结:单纯裂解蛋白酶缺陷不是引起TTP的决定性因素。而血管内皮细胞损伤导致ULvWF的过