文档介绍：复旦大学
博士学位论文
全碳C环DCK类似物的设计、合成及生物活性研究
姓名:王洋
申请学位级别:博士
专业:药物化学
指导教师:夏鹏
20050415
蕊冀。後旦大学摘要敲拦笨ù笱б┭,进行了一系列的结构修饰和生物活性观察,.~,然衔铮浼ǖ偷腅岛图ǜ叩腡狄鹆思9惴旱墓刈ⅰ最近的药理作用机理研究表明,逆转录酶可能是嗷衔锏作用靶点,嗷衔锊幻飨砸种埔览礡的铣桑砸览礑的酆厦傅幕钚跃哂星康囊种苹钚裕庖欢捞氐淖饔梦坏闶沟肈类化合物极具成为临床用药的潜力。因此,对嗷衔锝徊降幕奘魏徒构改造研究,进而揭示其结构与活性之间的关系,一方面可以为寻求活性更好的先导化合物提供信息和线索,同时还可通过化台物的活性及化合物上各基团的特性,探测与之相结合的作用靶点生物大分子的模型和结构状况,对研究这类化合物的分子药理作用机制具有重要的学术意义。近年来,本课题组相继完成了用Ⅳ’,琋琈,及一分别代替嗷衔镏蠥环或翟械难踉佣纬傻娜烦碓踊费蒙锏暮铣杉生物活性测试,其中—、—和淄芤籇的内酰胺类似物Ⅳ,辉均显示出优异的抗钚浴,—中英文摘要
蒸簿援旦大肇及其单酯化类似物,该类三环稠杂环化合物即为四氢苯并嗍香豆素类衍生这些结果促使我们进一步开展针对嗷衔锬负嗽踊饭羌苌显釉拥化学修饰工作。根据生物电子等排原理,开展以碳原子替代嗷衔镏衏环原有的氧原子而形成的三环稠杂环衍生物的合成及生物活性研究,对吩有杂原子的功能特性以及相关药物作用机理和构效关系的分析研究具有重要价值。此外,这些目标化合物均属结构新颖的杂环体系,在化学合成上存在羞一定的难度和挑战性,因此本工作对该类杂环化台物合成方法的探索和发展具有一定的学术意义。本论文在慕峁够∩希杓撇⒑铣闪讼铝腥糃环嗨莆铮獶的费踉即晃谎踉替换为碳原子,;獶的费踉即谎踉去掉,得到五元全碳稤类似物捌涞ヵセ嗨莆;獶的费踉犹婊晃t驶我们称为霍驶籇一—,。根据逆合成分析法,分别设计了四条合成路线,从惠练印。甲氧基一一二氢惠镣:捅椒映龇ⅲ晒铣闪艘幌盗辛H糃环嗨莆锖臀元全碳稤类似物,共计个。全文共合成化合物个,其中个是未见文献报道的新化合物,均经波谱测定确证其结构。中英文摘要博士学位论文.
握里大学/.州琓,化合物,。在己获得的初步筛选结果中,化合物和硐殖隽己玫目笻活性直鹞狪/.¨痬.,,化合物则表现出稍弱的抗钚痬琓.。最终的精确活性数据尚在测定中。通过比较,可以得出以下一些嘌苌锟笻构效关系的新认识和新信息:类化合物的晃谎踉佑锰荚踊螋驶婧笕员硐殖雒飨缘抗钚裕得鱀类化合物结构中的晃谎踉硬皇强笻活性的必要药效团。涠杂胧芴迩缀土盎钚源笮∈欠裼辛可系挠皀向,待活性的最终测定值报告后,将可获得有价值的信息类化合物结构中酯基的位置对于抗钚跃哂兄凉刂匾5挠和./.博士学位论文甮/中英文摘要産’:
攒旦史学位置异构体セ瓺类似物,欢セ嗨基化合物匀醯幕钚裕徊剿得,.位同时存在双,.双羟化中问体均无活性,而其酯化产物物蚓藁钚浴U饪赡苁怯捎谟隓类衍生物相结合的靶点生物大分子在相应于一位祁恢涞目占淝蛳列。能容纳大体积基团的嵌入:而在相应于缓晃恢涞那蚩赡存在一个较大的空腔,该空腔需要大体积的取代基填充嵌入。.单酯基一嗨莆和産硐殖霰绕湎嘤Φ,.双酯酯基对抗钚缘闹匾P裕步徊街С稚鲜龅条结论。都表现出良好的活性,进一步说明了坏拇筇寤攀侵匾5囊效决定基团,.¨痬.¨,.,/.”,,是一类值得注意的全新结构类型的种萍粒銲到喜羁赡苁怯捎诖嬖诹礁鲋苄曰原子所致。原子被其它基团取代的类似物的活性测定正在进行以上这些构效关系的研究工作对课题的继续深入和靶分子的结构探索均具有一定的指导意义。在合成研究工作中,发现了一些化合物及反应的特殊化学行为和性质,:芯苛,欢庖一萘酚与乙酰乙酸乙酯或苹果酸的缩合反应,发现化合物或缩合产物産极易发生脱氢芳构化,经过优化条件或改变合成方法,可以有效地避免或减少脱氢芳构化产物的生成。并且获得了双分子乙酰乙酸乙酯的缩合产物阴;。,,一四氢苯并┫愣顾乩嗷衔産和难趸从Φ区域选择性进行了深入研究。对化合物猙和的缓坏子云密度以及氧化产物産和産、和的偶极矩的量化计算结果表明,分子极性较小的位氧化产物应为主要产物、