文档介绍：DNA***化功能FunctionsofDNAmethylation:islands,startsites,genebodiesandbeyondDNA***化功能:岛,起始位点,***化通常被描述为一个“沉默”的表观遗传标记,的确,5 ***胞嘧啶的功能最初是在20世纪70年代提出。现在,归功于***化绘图的基因组规模的改良,我们可以评估在不同的基因组背景下的DNA***化:在基因体上,在调控元件和重复序列上,转录起始位点有或者没有CpG岛。新出现的图片是DNA***化功能似乎随背景而改变,DNA***化和转录的关系比我们最先认识到的更为微妙。有必要提高我们对DNA***化的功能的理解,为了解释这个疾病标记中观察到的变化,比如癌症。两篇重要的文章在1975年分别表示胞嘧啶残基的***化在CpG二核苷酸背景中能作为表观遗传标记。这些文章提出序列可以被重新***化,即***化通过一种机制的体细胞分裂能够被遗传,包括一种能识别半***化CpG回文的酶,***基团的存在,可以由DNA结合蛋白和DNA***化直接沉默基因解释。虽然这些关键原则中的几个被证明是正确的,解开DNA***化与基因沉默的关系已被证明是具有挑战性的。在CpG序列背景下,在动物身上的大部分工作都集中在5 ***胞嘧啶(5mC)。据报道,在哺乳动物的其他序列的***化广泛分布在植物和一些真菌中。在哺乳动物中,非CpG***化的功能目前未知。在这里我主要集中在哺乳动物基因组中的CpG***化,包括在其他动物和植物中观察到的差异的讨论。理解DNA***化的功能需要通过基因组考虑***化的分布。超过一半的基因脊椎动物的基因组包含短(约1kb)CpG丰富的区域称为CpG岛(CGIS),其余的基因组因为CpGs而耗尽。当5mC通过自发或酶胸腺嘧啶脱氨基作用被转换成胸腺嘧啶,认为基因组的损失是由于***化的序列在种族中的脱氨基;认为CGI存在是因为他们可能是从来没有或只有瞬时***化。然而,有很多关于准确定义CGI是什么的讨论,虽然在哺乳动物基因组中的启动子的CpG密度有双峰分布,有中等CpG密度存在的区域。直到最近,很多对DNA***化的研究集中在CGIs转录起始位点(TSSs),正是这种工作这往往塑造了对DNA***化功能的广泛认同。基因组***化研究的最新方法(图1)-例如,使用亚硫酸氢盐处理DNA(它能检测到5mC和羟***胞嘧啶;见图1)-强调的是***化在转录单位中的位置,影响其与基因控制的关系。例如,在TSS区附近的***化开始,但是在基因体中的***化不堵塞,甚至可能刺激转录延伸,和令人兴奋的新的证据表明,基因体的***化可能对剪接有影响。如着丝粒重复区域的***化对染色体稳定性很重要(例如,在有丝分裂中的染色体分离),也有可能抑制转座因子的表达从而有一个基因组稳定性的作用。在改变增强子、绝缘子和其他调控原件的活性方面,***化的作用才开始受到重视。然而虽然有很多在TSSs上的***化的CpGs与一些沉默基因有联系的证据,重新***化和基因沉默的时间现在开始得到阐明。DNA***化的功能本质上链接到建立、维护和移除***组的机制上,这些机制到处可见,但是一些关键点需要铭记在心。它已经知道很多年,DNA***转移酶,包括所谓的DNA重新***化转移酶Dnmt3a和Dnmt3b,是早期发展建立的DNA***化模式的本质。我们弄明白这是如何发生的有很大的帮助,在某些情况下,核小体DNA是重新***化酶的底物。基底的重新***化,核小体内的组蛋白修饰深刻地影响这些酶诱导从头***化能力。这是以前认为的存在本身能维持建立DNA***化的模式,但现在我们知道这是不真实的,DNMT3A和DNMT3B持续的参与是对***化的维。三个DNMTs中的每一个都是胚胎或新生儿的成长所必需的,完全缺乏的***化与体细胞或者癌细胞的发育能力是不相容的,但不是胚胎干细胞(ESCs)17。DNMT3A最近已被证明对造血干细胞的分化很重要,又指着5mC在脊椎动物分化的基础。关于基因沉默重新***化的时间,又进入一个的范围。提出直接作为riggs2和霍利迪和pugh1不可能是基因沉默的主要途径。被动或主动删除5mC意味着建立后续基因表达能接受的状态。DNA去***化酶的研究已经很长时间了,已经充满了许多失败的开始,但现在更广泛接受的是去***化酶的存在。最近,大量的文献表明,主动去***化是可以实现的,虽然这需要一种机制,最终涉及细胞分化或者DNA修复和碱基的切除而不是***群直接从5mc组成成分中移除。比如(TET)***胞嘧啶双加氧酶参与,活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶(AID)和胸腺嘧啶DNA糖基化酶(TDG)活性和被***化和在基因中的激活现在已经阐明。事实上,TET3的缺乏导致脱***CpG位点在关键基因的失败比如Oct4(也称为Pou5f1)或在父亲基因