文档介绍：P61 Unit 5 药物研发药物代谢作用和药代动力学药物代谢和制药学研究需要建立一套关于化合物代谢和方式的知识,化合物水平及其代谢产物根据药物给予量和施用时间长度变化的方式(决定)。在早期药物临床发展临床阶段,很少有代谢数据权威性的管理要求。然而,新陈代谢研究有助于解释毒理学结果和研究设计,以及有助于将动物安全性效率数据进行外插。在生物学流体或组织中需要开发测定法测量药物和主要代谢产物水平。目的是快速开发可重现性方法。高效液相色谱通常用于分离,但其他技术如气相色谱在试用时也可以使用。例如检测法可以是紫外光,荧光测定法,电化学方法,质谱法。当化合物的活性很高时,体液和组织液中仅存痕量物质,检测可能出现问题。放射免疫测定法可以提供更高的灵敏度,以及在给定时间内有可能分析出更多的化合物。然而,放射免疫测定法有可能花很长时间来显影,并且缺少特异性将是一个问题。需要关于化合物/代谢物血浆浓度的信息来支持毒理学研究,以及帮助选择剂量水平。有最初需要建立药代动力学的线性区域,即其中剂量对 AUC 可被认为是一个线性的范围。对非线性原因的确定例如代谢饱和的吸收/消除将有助于理解毒理学或药理学现象。临床学一旦已经完成并分析充分的动物试验,药物公司将决定是否将药物投入人体研究阶段。这一步通常包括公司专家,临床研究者和临床委员会的批准,并且在某些国家,例如在美国,还需要政府机构如 FDA(美国食品和药品监督管理局)的审查。当出资公司向 FDA 提出一种新药的调查申请时,这种新药就首先被 FDA 审查。FDA 必须在 30 天内让出资者知道以他们的判断这个临床研究是否足够安全。如果足够安全,实际上 IND 可考虑在其中并且临床可以继续进行。如果不安全,FDA 会将这个临床研究暂停直到他们的担忧成功解决。规划这个临床方案时,很重要的是参考目标性质并且探究药物的潜在临床效益,尽可能早地参考这些,以便去除掉未能达到预期效果的候选药物。新候选药物最初在人体内试用应遵循以下主要原则:确定药物在人体内的安全性和耐受性。确定一系列剂量的药代动力学和生物利用度。确定药理学特性曲线。在人体内精心设计和进行早期研究是很重要的,因为这些结果在稍后的研发中就剂量范围和给药频率而言能够进行更好的设计,并且更好的监视副作用和毒性。最初的临床试验设计应确保从研究中以最少的受试者数目获得最大的信息量,以便降低风险的传播。首先,给少数受试者使用单一的,逐渐增加剂量的候选药物,并对这些受试者严密监督。以这种方法获得最大耐受剂量的指标。受试者通常是年轻的,健康的男性志愿者。使用健康的志愿者的一个好处是更容易定义任何不良反应的起因。不良反应包括毒性作用(存在于人体器官或组织的有害物质削弱他们的功能或者足以引起细胞死亡)和副作用(已知的或预期的药理作用在治疗剂量附近引起不期望的和不利的作用)。有生育能力的妇女志愿者不用于临床试验直到在动物中有足够的可重复性的母体试验。通常这些测试在临床Ⅰ期之前是不可用的,并且志愿者研究通常是在男性中实施。在美国和英国,临床试验可在男性中进行而不需要动物中的任何可重复数据。相反,在日本,志愿者在临床Ⅰ期试验前,动物雄性能育性研究是必须的。尽管大多数最初的临床试验是在正常的健康的(男性)受试者中进行,存在不合实际的一些情况,例如,用于癌症化疗或 AIDS 得药物。在Ⅰ期试验中,除了安