文档介绍：肿瘤分子靶向治疗21世纪抗癌新曙光——分子靶向治疗,分子靶向治疗是现在肿瘤治疗领域的突破性和革命性的发展,代表了肿瘤生物治疗目前的最新的发展方向。靶向治疗分为三个层次,器官靶向、细胞靶向和分子靶向。分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次,它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子,一个核苷酸的片段,或者一个基因产物进行治疗。肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法[1]。分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗,相对于手术、放化疗三大传统治疗手段更具有“治本”功效。分子靶向治疗具有较好的分子选择性,能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞,减少对正常组织的损伤,而这正是传统化疗药物治疗难以实现的临床目标(表1)。表1分子靶向药与传统化疗药的比较 传统化疗药分子靶向药作用靶点DNA、RNA或蛋白质特定蛋白分子、核苷酸片段选择特异性差强治疗效果差别很大效果明显不良反应消化道和造血系统少有,但有独特反应   分子靶向治疗在临床治疗中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展,主要是:对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解;DNA重组技术的进展;杂交瘤技术的广泛应用;体外大容量细胞培养技术;计算机控制的生产工艺和纯化等。特别是2000年人类基因组计划的突破,成为分子水平上理解机体器官以及分析与操纵分子DNA的又一座新里程碑,与之相发展并衍生一系列现代生物技术前沿:基因组学技术、蛋白质组学技术、生物信息学技术和生物芯片技术。除此之外,计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了分子靶向治疗新药研究进程。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来,美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种,并取得了极好的社会与经济效益。,其实质就是找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异。随着基因组学和蛋白组学研究的发展,将不断涌现出新的分子靶点,为肿瘤分子靶向药物的研究提供理论依据。这些靶点包括癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路,法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素化途径调控因子、DNA引物酶、组蛋白去乙酰化酶等,其活性在肿瘤组织都有所变化,是抗癌药物的筛选的目标靶点(表2,图1)。:作用的主要环节作用机制或靶点代表药物细胞增殖抑制CDK,cyclin活性HMK1275细胞凋亡Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAILG3139,Forminivirson/信号转导通路PKCISIS3521,SCH66336,LY317615Ras途径EGFR,PDGFR等ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumabrafkinaseBAY43-9006,ISIS5132MAPKR115777,BAY43-9006血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab血管生成抑制因子Angiostatin,Endostatin肿瘤转移、侵袭基质金属蛋白酶(MMP)Marimastat肿瘤耐药P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等 致病基因抑制突变基因产物形成反义寡核苷酸,SiRNA修复、去除致病基因同源重组、基因敲除其他端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素化途径调控因子     :(1)与靶分子高特异结合;(2)与靶分子结合时呈高亲合力;(3)分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透;(4)稳定的分子化学结构,有利用于延长药物在体内的半衰期;(5)与治疗对象有生物同源性,最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。同时,还应与新技术、新方法结合,不断地完善分子靶向抗肿瘤药。(IHC)和荧光原位杂交(FISH),根据其结果筛选合适的靶向药物。每一个分子靶向药物都是针对一个异常的肿瘤靶点分子,由于肿瘤的复杂性,并不是同一种肿瘤必然都有同样的相应异常的靶点,相反不同肿瘤可能有相同异常靶点,必须先检测后治疗,做到“有的放矢”。,就是要根据具体病人的预期寿命、治疗耐受性、期望生活质量和病人自己的愿望和肿瘤的异质性(heterogeneity)来设计具体的多学科综合治疗方案。使用分子靶向药物的个体化治疗的几点补充:(1)按每