文档介绍：内蒙古医学院
硕士学位论文
脂肪酸合成酶抑制剂的设计与合成
姓名:徐晓伟
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:刘乐乐;乌恩
20090501
中文摘要一步的研究奠定基础。方法本实验以各种脂肪醛为原料,中间经过酯间缩合、羟醛缩了三类母核个全新结构的目标化合物,结构都经核磁共振氢谱和质谱证实,所合成脂肪酸合成酶脂肪酸合成酶抑制剂肥胖肿瘤合成目的脂肪酸合成酶,以下简称是生物体内源性脂肪酸合成过程的关键酶。近年来发现殉晌V琢觥⒎逝旨坝敕逝钟泄氐拇徊〉戎瘟频男靶点,种萍恋难芯恳惨虼顺晌R桓鋈鹊恪H欢阎5腇抑制剂浅蓝菌素虲存在毒性大和稳定性差等问题,使得二者在新药开发等方面的进一步发展受到限制。根据生物电子等排原理,以O鹊嘉锒云浣薪峁垢脑欤避免环氧结构的高毒特性,去除该结构中的环氧结构,设计、合成一系列内酯类和内酰胺类化合物;同时,在合成路线中,最后一步中间体结构与峁瓜嗨疲仙锏子等排原理,其中由羰基取代了难羌谆峁梗佣菇峁垢榷ǎ酥屑涮逵治酯类化合物,可作为嗟那耙纳破渲峙湎凳兄谄湓谔迥诘奈蘸头布,因此我们将此类中间体也作为目标化合物进行活性筛选,通过我们的研究有望获得比钚愿俊⒍拘愿汀⑻迥谖榷ㄐ约吧锢枚雀训腇抑制剂,为以后进合、酯胺缩合及水解脱羧等反应生成最后的目标化合物。结果本实验设计并成功合成的化合物与预期结构一致,均未见文献报道。⒕解和脱羧反应生成目标化合物结构类似物姆椒ㄐ兄行А关键词
甌诵,:/、Ⅳ·,
论文作者签名撕指导教师签名茏丝焦伽瓿г滤耆内蒙古医学院学位论文原创性声明学位论文版权使用授权书年‘旬年万月多日郑重声明:本人所呈交的学位论文是在导师指导下,独立进行研究所取得的研究成果。除文中特别加以标注引用的内容外,本论文内容不包含其他个人或集体已经公开发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本人学位论文与资料若有不实,愿意承担一切相关的法律责任。论文作者签名本人完全了解学院有关保留、使用学位论文的规定,同意学院保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。学院享有发表、复制、查阅、借阅及申请专利等权利。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。同时本人保证:毕业后发表、使用学位论文以及结合学位论文研究课题再撰写的文章,作者署名单位一律为内蒙古医学院。日
胜物体内源性脂肪酸合成过程的关键酶,它脂肪酸合成酶抑制剂的设计与合成转移酶、丙二酰基转移酶、煌V:厦刚臩酮脂酰还原酶一羟脂以上七个功能域组成的一个单链多功能酶,其由单一基因编码,相对分子质量为平的影响,含碳水化合物的饮食通过刺激母弑泶锒黾又舅岬暮铣桑⒁愿油三酯的形式储存。因此开发种萍劣型7逝种⒌闹瘟瓶1傩峦揪丁酶特耗,通过代偿性消耗体内过多的脂肪从而达到减肥的目的【。动物实验还显示,抑制剂还可以改善非胰岛素依赖的糖尿病,减低高血压,冠脉栓塞及其他肥胖并发症的自年代,研究者先后在一些乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等组织中发现哂谡K降谋泶铮得鱂与这些疾病的发生、发展有着一定的关系。进一步研究表明:抑制蛘呒跎倨浔泶铮梢杂行У目刂浦琢鱿赴脂肪酸合成酶通过催化乙酰辅酶捅8窤而生成长链脂肪酸。脂肪酸合成酶包括:乙酰基酰脱水酶⑾┲;乖傲蝓ッ绕吒龉δ苡颍煞治狪型和型两种亚型。细菌和植物中的脂肪酸合成酶属型,是由以上龉δ苡蚍直鹱魑6懒⒌拿聚合在一起形成的多酶体系;人类及其他哺乳类动物的脂肪酸合成酶属停怯砂¨。在正常的生理状态下,芤澈图に氐牡鹘冢禾妓衔锏纳闳。鬃腺、胰岛素、糖皮质激素等上调椭舅岷铣桑徊槐ズ椭舅帷⒁雀哐L素下调椭舅岷铣伞】。近年发现,敕逝种⒚芮邢喙兀谌说母卧嗪椭咀橹杏薪细叩谋泶铮别是肝脏,其脂肪酸合成能力较脂肪组织高叮⑶冶泶锼绞苌闶吵煞趾图に厮异性的小分子抑制剂赏ü种浦舅岷铣擅付跎僦舅岬暮铣桑欢遥捎谥肪酸合成受阻,导致其底物丙二酰辅酶ǘ壬撸芍苯幼饔糜谙虑鹉缘慕持惺啵抑制促进摄食的神经肽姆置冢佣贾陆骋种啤M蓖庵茏橹绺卧唷⒅咀橹中,、降低发病率。
通过对爰膊∽饔没蒲芯康慕徊缴钊耄型竦靡焕嘈碌母咝匾煨缘腇凼苤直匡堂医亟±硒荭生堂位途塞晾鹑增殖或诱导其凋亡,其机制目前还不明确,有研究者认为,抑制固峁┫赴鲋所需的结构脂质和能量减少是造成肿瘤细胞凋亡的主要原因。也有人认为单纯抑制使胞内丙二酰辅酶ǘ壬呤且种艶造成肿瘤细胞凋亡的主要原因。还有研究显示,使用种萍梁螅赴V驮贕冢砻髦舅岷铣捎胂赴芷谙喙亍R种艶能快速、大量抑制肿瘤细胞粗坪蚐期延迟,表明脂肪酸合成通路及铣的活性与肿瘤细胞的增殖有关【年综上,