文档介绍：华中师范大学
博士学位论文
基于D1蛋白酶结构的抑制剂先导化合物的设计与合成
姓名:胡德金
申请学位级别:博士
专业:有机化学
指导教师:张爱东;涂海洋
20090605
⑧中文摘要目前仅仅有一篇蛋白酶抑制剂的研究报道,尚没有关于蛋白酶抑制剂的商业化品种。本文的前期工作在斜生栅藻蛋白酶品体结构数据的基础上,同源模建高等植物菠菜蛋白现状,提出了本论文的研究思路和研究方案。不变,脲端中含有杂环吗啡啉时,化合物具有比较好的生物活性。该骨架化合物中,改变脲基该两类化合物溶解性都较差,需要进一步优化其结构来提高这类化合物的生物利用度。⒗,技ɑ芳映珊虷邕蚝铣煞ǖ玫揭爨胚蚧邕蚧哙ぱ苌铮膈B取博士学位季奎文蛋白酶是广泛存在于绿色植物叶绿素中的一种多肽加工酶。蛋白酶的功能是剪切蛋白前体霭被嵫由於耍纬捎糜赑氧释放中心檀卦幼樽的成熟蛋O钟醒芯勘砻鳎珼鞍酌甘锹躺参锝泄夂献饔盟匦瑁⑶揖哂低含量,高同源性,分布广的特点,可以作为新型广谱高效除草剂的新型靶标。基于蛋白酶结构开展新型除草剂先导化合物的设计和合成,对于满足当前农业生产对高效低毒除草剂的需求和解决除草剂使用出现的越来越严重的抗性问题具有重要意义。酶的三维结构,通过虚拟筛选获得了多个系列的化合物作为蛋白酶抑制剂先导化合物的结构信息。本文通过合理设计和合成,得到四大类化合物合计个,所有目标化合物经验证,部分化合物同时经元素分析,橹ぃ⒒竦昧私峁菇衔8丛拥囊焓蛇蜞邕哌啶脲类部分代表性化合物的品体,通过单晶簧湎哐苌浣徊饺分ち似浞肿咏峁埂6匀ú炕合物进行了活体生物活性测试,部分化合物进行了离体生物活性研究,初步确认了异嘻唑噻唑哌啶脲化合物具有蛋白酶抑制剂先导化合物的特征,为进一步的研究奠定了良好的基础。本文具体内容如下:⒉隽嘶诎斜耆朔肿咏峁沟呐┮┭蟹⒉呗裕低匙凼隽薉跋蛎讣捌湟种萍恋难芯⒗,技ɑ芳映尚纬梢爨胚蚧罚怎0芳肜蛋滨k辶樱竦昧艘爨孢蝓@蛋滨脲类目标化合物共个2捎闷矫蠓ú舛苏庑┗衔锒粤街帜J街参镉筒撕桶薏的抑制活性,初步探讨了这个系列化合物的分子结构与生物活性的关系。研究发现,化合物脲端取代基不变,异咏唑苯基取代基邻对位都为氯时,化合物除草活性较高:异噬唑苯基取代基的取代基对化合物活性影响较大。⒗,酯氨解后,通过试剂转化为硫酰胺,与卤代酮反应得到异咏唑噻唑甲酸酯,经过肼解,与相应的酰氯或异氰酸酯反应得到异嚼唑基噻唑甲酰肼类目标化合物共个;钐迳锘钚圆馐员砻鳎k码謇嗷衔活性普遍优于比酰肼酰基类。该骨架部分化合物对油菜和稗草的除草活性表现出一定的选择性。异氰酸酯或异硫氰酸酯反应,得到两类合计个异咏唑基噻唑基哌啶基碳酰胺或硫代碳酰胺目
⑨一定程度上提高化合物对油菜的抑制率。初步确定了异嗯唑噻唑类化合物的作用靶标为蛋白酶。关键词:蛋白酶;抑制剂;异嗯唑;噻唑;咪唑啉..二酮;合成:高效液相;博士学位论文标化合物。第二类化合物为刚性结构的异曙唑并环己烷并噻唑的哌啶碳酰胺化合物。活体生物活性测试表明,第二类目标化合物的除草活性有普遍的提高。综合比较两类化合物的生物活性与结构的关系,可知在异曜唑苯环上有取代基时,苯环位是比较重要的取代基引入位置,且氟原子的引入能提高化合物活性;在脲端,对氟苯基的引入能够改善化合物活性;异噫唑环及哌啶酰胺的结构可能是比较重要的结构单元。刚性六元环连接异嗯唑和噻唑环也在⒗眠溥蜻S氚放剂#前坊乖笥胂嘤Φ孽B确从Φ玫一氨基咪唑啉..二酮类化合物共个;钚圆馐韵允荆飞位甲酰基取代的化合物活性优于苯基取代的化合物活性。环外籒先〈浠曰衔锘钚杂薪洗笥跋臁_溥蜻,;飞位和环外籒赡苁侵匾5难苌恢谩⒃谑笛槭仪捌谏锾岽刻烊徊げ薉鞍酌负椭刈椴げ薉鞍酌傅鹤骰∩希技术,测定异嗯唑噻唑哌啶类化合物对蛋白酶水解肽的抑制作用,。利用表面等离子共振际醪舛嘶衔颕与蛋白酶的抑制作用。数据显示,在浓度下,化合物对酶的抑制率为%。经过两种离体活性方法的测定,,皉鏞
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⑥孙搬旅泓作者签名:锄‘磊怎铲作者签名:伽;撇日期:冲年占月,日作者签名:粄Ы日期:年占月,日华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明学位论文版权使用授权书原创性声明日期:弘哆年‘月丫日日期:加衫年聐日所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体,均己在本人已经认真阅读“咝Q宦畚娜氖菘夥⒉颊鲁,同意将本人的规定享受相关权益。回童论塞量变蜃澄卮├忌坏┒坏┤哂本人郑重声明:所