文档介绍：对5Fu耐药之后,是否有取代的药物?对5Fu引起的致命性心脏毒性,是否有取代的药物?对老年人或PS差的患者,是否有低毒性的化疗药物?5Fu是晚期消化系统肿瘤化疗的基石(多中心前瞻性III期V308)FOLFIRIFOLFOX6TournigandCetal,JClinOnc2004随机入组FOLFOX6FOLFIRI直至进展A组B组直至进展直至进展直至进展伊立替康与奥沙利铂的序贯治疗ArmAArmBpvalueFOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI(n=109)(n=81)(n=111)(n=69)中位疗程数(周期)13(1-43)8(2-23)12(1-38)6(1-33)缓解率56%15%*54%4%**P=(月)(月)%62%NA总进展时间(月)(月)%22%;22:229-237伊立替康与奥沙利铂的序贯治疗晚期大肠癌的方案由什么决定?氟尿嘧啶类药物虽然仍是基石,但:一线标准的含氟尿嘧啶类联合化疗方案有效率只有45~55%,现有的手段如药物基因检测、体外药敏仍无法筛选原发耐药患者二线、三线的有效率更低,两药联合化疗方案在二线有效率5~15%,是否出现继发性耐药无法判断氟尿嘧啶类治疗相关毒性结直肠癌化疗药物的作用机制TS(胸苷酸合成酶)嘧啶结合部位叶酸结合部位氟脱氧尿苷酸雷替曲塞谷氨酸盐雷替曲塞(Raltitrexed)雷替曲塞:喹唑啉叶酸盐类似物,属于抗代谢类抗肿瘤药物雷替曲塞通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取,而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物,该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性,从而抑制细胞DNA的合成,并且该化合物能在细胞内潴留,长时间的发挥抗肿瘤作用。作用机制:雷替曲塞与5-Fu区别5-氟尿嘧啶雷替曲塞代谢途径细胞外代谢细胞内代谢作用方式作用于DNA/RNA作用于DNA半衰期5-10min198h持续用药时间110-120h15min体外结直肠癌瘤株试验—雷替曲塞对结直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶IC50长期给药80nmol/~ (晚期结直肠癌)Study2CRaltitrexedVs5-FUStudy3Study10Study124项临床研究支持雷替曲塞用于晚期结直肠癌Maturestudyresultsforraltitrexed,BritishJournalofCancer(1998)雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期临床试验欧洲、澳洲、南非的15个中心N=177转移灶未治,5%接受过辅助化疗雷替曲塞3mg/m2,推注15分钟,每3周重复CR+PR:26%(95%CI:19—33%)中位生存时间:(95%CI:—)