文档介绍：:..临床医学论文-糖尿病肾病抗氧化剂治疗现状及展望【关键词】氧化剂在世界范围内,糖尿病肾病(DN)是导致终末期肾病(ESRD)的主要原因。随着对氧化应激在DN发病机制中重要作用的认识DN的抗氧化治疗硏究更加深入。现就此领域的现状及进展简要综述如下。1维生素E(VitE)长期以来,VitE都被认为是一种最常见的抗氧化剂,生育酚(tocopherol,Toe)是VitE活性最强的形式。高血糖引起的二酯酰廿油(DAG)—蛋白激酶C(PKC)通路的活性异常增高,是导致DN的重要原因。细胞实验中〔1〕在肾小球系膜细胞的高糖培养基中加入Toe,高浓度Toe能激活DAG激酶,降低DAG水平及PKC活性,同时葡萄糖诱导产生的过量纤连蛋白(Fn)等细胞外基质也被完全抑制。而且Toe还减少了脂质过氧化物的产生。在动物实验中〔2〕给糖尿病大鼠VitE40mg/kg隔日腹腔注射,其肾脏肥大指数、尿白蛋白定量、肌背、DAG水平及PKC活性有显著改善,受损的肾脏功能及形态得到了部分改善。GaedeP等〔3〕给30例DN患者口服常用剂量VitE(680IU/d)或安慰剂,4周后服VitE治疗组DN患者的尿蛋白排泄率(AER)降低,维生素E类抗氧化剂被作为糖尿病肾病候选药,但是VitE在大规模临床应用中对DN抗氧化作用不明显。过去认为VitE可以防治糖尿病患者微血管并发症及心血管病变(CV),但缺乏大规模的随机临床硏究。HOPE硏究〔4〕(esPrevention)中用多因素设计评估VitE对高危糖尿病患者发生CV及DN的影响。年龄〉55岁,有CV或一种以上冠心病危险因子的的3654例糖尿患者,口服VitE400IU/d4〜5年,以CV死亡、出现明显DN、总病死率、住院率等为评估指标。结果显示VitE对评估指标无影响'每天口服VitE对老年糖尿病患者的CV事件、微血管病变没有明显益处。在临床应用屮JVitE的用量必需在定的安全范围,可能是造成VitE对DN的抗氧化作用不明显的原因之一。CuzzocrcaS等〔5〕认为VitE影响的只是氧化应激的特定产物(主要是清除可溶性的脂质过氧化产物),而不是氧化反应过程。因为VitE进入体内能与Toe作用并降低其活性‘所以有观点认为VitE不仅是抗氧化剂'而口某种意义上是个促氧化剂。另据Brownlee〔6〕认为‘引起DN氧化应激的反应性氧化产物(ROS)主要是在线粒体电子传递链产生,那么常用的抗氧化剂效果就不明显'因为清除这些ROS是一种化学计量的方式。2血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)1985年Taguma等首先将卡托普利用于治疗DN,此后做了大量的临床硏究。2001年美国糖尿病协会(ADA)的临床实践拒南以及一些荟萃分析的结果均表明:ACE和ARB可以减缓慢性肾脏病的进展。对ACEI及ARB拮抗剂药理学机制…直着重于血流动力学方面。近年来发现了它们对DN有抗氧化应激的作用。ThomasMunze1〔7〕等将ACEI喻为抗氧化应激的“一颗魔术弹”。在HOPE硏究中〔8〕发现是ACEI而不是VitE对糖尿病血管病变有益,这种作用与抗氧化应激冇关。血管壁细胞和肾小球系膜细胞都冇NADPH氧化酶‘该酶以NADPH和(或)NADH为底物合成ROS。依赖NADPH氧化酶产生的ROS可引起糖尿病状态下肾脏氧化应激损伤'激活多种细胞因子导致DN的发生、发展。ROS还与一氧化氮合酶(NOS)相互作用,产生过亚硝酸盐,促进了脂质和蛋白质氧化。血管紧张素n(Agn)是NADPH氧化酶主要激活途径,SeshiahPN等〔9〕证实AgU是刺激血管NADPH氧化酶产生ROS的上游信号分子。WarnholtzA〔10〕硏究也证明肾素•血管紧张素系统局部激活时,ROS产生增加。OnozatoML〔11〕等人将大鼠诱导成糖尿病鼠后,不予任何治疗2周,用Westernblot和免疫组化方法发现,糖尿病组NADPH氧化酶P47phox亚基和内皮一氧化氮合酶(eNOS)的表达增加,肾脏中ROS增多,24hARE增加。给予糖尿病鼠ACEI或ARB治疗2周,以上指标明显下降。由于硏究中仅用ACE1或ARB治疗,排除了降血糖减少ROS产生的因素,因而认为DN早期尿蛋白的产生与肾脏NADPH氧化酶P47phox亚基和eNOS的表达增加有关,ACEI和ARB可以抑制它们的表达,防治它们对肾脏带来的氧化应激损害,且这种作用独立于降糖降压作用。3他汀类药物他汀类药物,又称羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,它通过对HMG・CoA还原酶特异的竞争性抑制作用,降低了胆固醇合成。脂代谢紊乱与肾脏疾病发展密切相关,以往人们认为