文档介绍：诱导细胞衰老治疗肿瘤的研究进展        [11-01-1316:30:00]    编辑:studa20                    作者:闾宏伟陈淑华肖志强【关键词】 细胞衰老;肿瘤;治疗细胞衰老是指细胞从一个活性的生长状态转变为不可逆转的生长停滞状态。1961年,Hayflick在体外培养成纤维细胞的研究中发现,正常二倍体细胞在体外条件下增殖分裂50~70代即进入一种衰老的状态,无法进一步传代培养,但仍然存活,这种现象被称为“Hayflick极限”,学术界称这种现象为细胞的增殖衰老或生理性衰老〔1〕。除了增殖衰老,研究者还发现细胞早熟衰老现象,即细胞在非端粒信号刺激下发生衰老,这种形式的衰老与端粒缩短无关,也与细胞增殖代数无关。细胞早熟衰老最初是由Serrano〔2〕等在研究中发现,其研究揭示:在人、鼠原代细胞中,大鼠肉瘤(RAS)基因的表达不是促进恶性转化,而是导致细胞周期阻滞;o〔3〕等进一步证实:癌基因诱导细胞衰老是由于DNA损伤监控反应过程中DNA过度复制所导致的,通过阻断DNA损伤监控可消除癌基因诱导的细胞衰老;另外,Sarkisian〔4〕等研究揭示RAS基因诱导细胞衰老与其表达量相关,低水平表达可导致肿瘤发生,而高水平表达则诱导细胞衰老;与增殖衰老不一样,细胞早熟衰老可以在DNA损伤、氧化应激、癌基因激活等因素作用下发生〔5〕。肿瘤是一种典型的年龄相关性疾病,多在老年人发生。肿瘤细胞往往具有衰老障碍而表现出无限增殖的能力,最终表现为细胞周期调控机制的紊乱。分化受阻细胞表现为无限制自主的增殖和分裂,细胞也同时呈现出衰老障碍,从而导致细胞的恶性增生。细胞的永生化是肿瘤发生的前提条件,细胞衰老途径的障碍是其永生化及癌变的必要条件,肿瘤发生早期事件是细胞逃脱衰老进入永生化。肿瘤的发生常有细胞周期调控相关基因的改变,如p53、p16和Rb等基因表达或活性改变〔6,7〕;肿瘤的发生需要细胞的分裂能力远远超过Hayflick极限,细胞逃脱衰老,进入永生化。而衰老细胞进入不可逆的终末增殖停滞,细胞的衰老阻止了其永生化过程。衰老和肿瘤的形成过程似乎存在着一种相互排斥、相互对立的关系,细胞的衰老可能成为阻止肿瘤形成的天然屏障。细胞除了可以通过凋亡或***来抑制肿瘤形成外,还可以通过衰老阻止细胞分裂,进而抑制肿瘤的发生。研究表明细胞衰老与肿瘤的发生、发展以及治疗密切相关〔8,9〕。将细胞衰老与肿瘤治疗联系在一起,形成新的思维模式;探讨细胞癌变机制与衰老过程的关系,会对肿瘤学的研究带来很多有益的启示。 1细胞衰老机制与肿瘤发生细胞衰老的发生机制与肿瘤的形成机制之间存在密切的相关性;近些年来的研究发现,细胞周期调控改变与细胞衰老和肿瘤的发生均密切相关〔10〕;细胞衰老涉及细胞周期调控信号因子及途径较为复杂;细胞周期的进程受细胞周期蛋白(cyclins)、周期蛋白依赖激酶(CDKs)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物(CDKIs)等调控因子及其之间的相互作用来调节。当细胞内DNA遭遇到损伤攻击时,可激活与G1/S期停滞有关的P16INK4a、P21WAF1、p53和视网膜母细胞瘤蛋白(RB)等蛋白,细胞能够发生可逆的增殖停滞〔11~14〕。目前认为这些蛋白可使细胞停止增殖,进行DNA损伤修复。而衰老细胞的生长停滞是不可逆的,表明G1/S期关卡有可能是