文档介绍：(一)药效团(pharmacophore)
在药物—受体相互作用生成复合物过程中,第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。
药效团可分两种类型:一类是具有相同药理作用的类似物,它们具有某种基本结构。在各论中,几乎都有这种类似物的例子;另一类是一组化学结构完全不同的分子,但它们可以与同一受体以相同的机理键合,产生同样的药理作用。
例如,雌酮和雌二醇是体内的天然物,己烯雌酚是合成的化合物,金雀异黄素和考迈斯托醇则来自植物。不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。类似这样的事实,是支持药效团理论的基础。
药效团学说告诉我们,受体所选择的不是配体分子的化学结构本身,它选择的是与受体相互作用所相关的配体的理化性质。即分子上官能团的静电、疏水和大小等性质,官能团在三维空间的位置和方向。这些性质对受体键合至关重要,也就是说,这种相互作用是理化牲质的亚分子排列。这个学说给药物设计提供了很大的想象空间。
(二)立体因素对药理活性的影响
多数药物对生命体系而言是外来化合物,即生物异源物质(Xenobiotics)。它们的立体因素对药理活性的影响,要考虑药物动力相和药效相两个方面。前者关注的主要是药物分子的选择性生物转化和选择性排泄的结果,许多研究表明,它们的蛋白结合和体内分布动力学对活性影响不大。药物的立体因素对药效相有较大的影响,它们与受体的相互作用无疑会带来不同的结果。因此,具有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。在此,我们就药物的光学异构、几何异构和构象异构三个方面对药理作用的影响进行阐述。
(Optical isomerism)对药理活性的影响
光学异构对药理活性的影响可分为4种类型:
第1种是光学异构体具有等同的活性强度。如抗组胺药异丙嗪(2—13)和局麻药丙胺卡因(2—14)。这是由于药物的手性碳不是受体作用的主要部位,因此受体对药物的对映体无选择性。
第2种是活性强弱不同。如抗组胺药氯苯那敏(2—15)的右旋体活性高于左旋体,初步认为是其右旋体手性碳离芳环较近,对药物—受体相互作用的空间选择产生了影响。另一个例子是β-受体阻断剂普萘洛尔(2—16),其阻断活性主要靠左旋体,理由是它应该具有与β-受体激动剂相同的构型才能选择性与β-受体结合。
有的药物对映体一个有活性而另一个没有活性,如抗高血压药L—多巴(2—17)和L—美沙酮(2—18),这可看成活性强弱不同的极端形式,是由于受体对药物的空间构象具有十分严格的要求。非甾消炎药D,L-布洛芬(2-19)只有D-体有活性,L-体在体内转化为D-体而发挥作用。
第3种是具有相反活性。这种例子很少见,如BAY K8644(2—20)的右旋体为钙拮抗剂,左旋体为钙激动剂。