文档介绍：XX大学毕业论文NShe蛋白功能的研究进展2014年6月25日NShe蛋白功能的研究进展【关键词】NShe蛋白;细胞凋亡;神经营养因子NShe是原癌基因She家族中的一员,一般认为它只在成熟的中枢神经系统屮表达,在神经细胞的存活屮发挥重要作用。NShe在外周神经比如小肠神经系统、以及一些肿瘤细胞中也有表达;它可以通过参与PI3KAkt信号通路的传导抑制细胞凋广。同时,NShe在肿瘤的发生与发展、在海马突触的可塑性以及在神经退行性疾病的形成等过程中的作用也在不断地被认识。这为神经退行性疾病和肿瘤的防治提供了新的思路。NShe是She家族的新成员,是一种衔接蛋白分子,一般认为它主要传导神经营养因子信号,维持神经细胞的存活,在神经细胞的发展过程中通过抑制细胞凋亡保护神经细胞。最近还发现NShe对许多肿瘤的发生发展起重要作用,尤其是成神经细胞瘤和甲状腺癌(1,2)。本文就NShe蛋白的功能研究进行综述。She家族结构特点She家族包括ShcA、SheB(又称为Sck/Sli)(又称为NShe或Rai)三个基因成员,它们编码6种She衔接蛋白分了(3)。ShcA编码3个分了:p52ShcA、p46ShcA和p66ShcA;SheB只编码一个分子p68ShcB;SheC编码两种蛋白,分别为p64NShe和p52NShe(4〜6)。She家族蛋白在结构上都具有特有结构域PTBCHISH2,PTB和SH2是两个磷酸酪氨酸结合区域,而CH1含有酪氨酸磷酸化位点是She蛋白信号输出的区威,而p66ShcA和p64SheC在氨基末端含有一个CH2区域〔3)。最近又发现了She家族的两个新成员SheD和RaLP(2,6)oNShe蛋白的一般分布特点及其神经保护作用-般认为NShe特异性地表达于神经细胞。在早期的神经组织(主耍包含神经干细胞和神经祖细胞)中检测不到NShe,此时的神经细胞大量表达SheAo随着神经系统的发育,神经干细胞/神经祖细胞逐渐分化为成熟的神经细胞,NShe也逐渐取代ShcA在神经细胞屮大量表达⑻。虽然NShe的表达仅局限于未成年和成年动物的中枢神经系统,但NShe在神经系统内的表达水平也不均一,在丘脑内的含量最高,在大鼠海马内也冇较高的表达。这种分布特点和NShe的功能相对应,NShe主要起神经保护作用,维持神经元的存活,这在许多基因敲除和基因突变的试验中已被证实;此外,NShe在神经细胞发育过程屮促使神经干细胞和神经祖细胞的分化和增殖。i的研究小组在人类的消化系统和小肠神经系统(ervoussystem,ENS)检测到了NShe蛋白。他们发现NShe在肠道神经胶质细胞中强阳性表达。这说明NShe并非特异性地表达于中枢神经系统,它在小肠神经系统的发育屮也扮演着重要的角色(9)。3与NShe蛋白相关的信号传导机制NShe与神经营养因子神经营养因子及其受休在胚胎期神经细胞的分化和成熟神经细胞的存活屮扮演着核心的角色,主要的神经营养因子包括脑源性神经营养因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF),神经胶质细胞性营养因了(glialcelllinederivedneurotrophicfactor,GDNF),神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)等,其屮BDNF和GDNF是最为重要的神经营养因子(3,10)。NTs效应主要通过受休酪氨酸激酶Trks调节,Trks的亚体TrkA、TrkB和Ret分别是NGF、BDNF和GDNF的高亲和力受体(10)。在屮枢神经系统屮NShe可以传导BDNFTrkB信号。有人认为NShe通过PI3KAkt通路调节卜'游信号,当视网膜神经节细胞遭受NMDA刺激损伤时,NShe通过PI3KAkt通路增强了BDNF介导的神经保护功能(6)。也有人认为NShe通过Grb2或Crk传导下游信号,但NShe和Grb2亲和力不高,另一个位点结合Crk,具体的分子机制还有待于进一步研究。GDNF主要通过酪氨酸激酶Ret的激活维持神经系统的发育和存活。当神经细胞被低浓度的GDNF刺激吋,NShe的神经保护存活效应依赖NShe的磷酸化和Ret的活化。发育屮的神经细胞的活化依赖GDNF,GDNF与其相应的受休Trk和Ret结合,活化的受体通过PI3KAkt和RasMAPK传导通路刺激神经细胞的存活(11)。NShe与PI3KAkt信号通路NShe的神经保护功能主要依靠Ret和TrkB介导的PI3KAkt信号通路。NShe是Ret的生理底物,在培养的神经细胞和突变试验中得到证实(5),PI3KAkt通路对中枢和外周神经的存活都发挥着重耍的调节作用,比如实验中发现NGF诱导的颈上神经节的交感神经元的存活主要依赖P13KAkt通路。依赖Ret的神经细胞的存活也依赖PI3KAkt