文档介绍：plianceProgramGuidanceManualFDA检查员指导手册:-ActivePharmaceuticalIngredientProcessInspections(DrugQualityAssurance)56002F-原料药生产检查(药品质量保证)现场检查报告要求 55第I部分背景 56第II部分实施 57第III部分检查 58第IV部分分析 63第V部分法规/行政策略 65第VI部分参考资料,附件和联系接触方式 68第VII部分中心的职责 69附件A 69附件B 72现场检查报告要求工艺专论报告在API检查时,要使用下列的分类进行报告所检查的工艺情况1・NonSterileAPIbyChemicalSynthesisCSN化学合成非无菌原料CSNSterileAPIbyChemicalSynthesisCSS化学合成无菌原料药cssNonSterileAPIbyFermentationCFN发酵生产的非无菌原料CFNSterileAPIbyFermentationCFS发酵生产的无菌原料CFSPlant/AnimalExtractionAPICEX植物/动物提取原料药CEXBiotechnologyAPICBI生物技术生产的原料药CBI第I部分一一背景至八十年代后期以来,美国食品与药品管理局以强化了其对原料药(API)生产企业的检查内容。从部分方而来说,这归咎于对原料药质量在制剂的质量、效力、和安全方面所起的重要作用认识的提高。例如,在配制成固体II服制剂,混悬剂和局部用约时原料药的化学特性会对制剂的溶出度/牛物利用度产生不利影响。另外,原料小的少量没有鉴别出的杂质或其特性未知的杂质会给病人造成的严重不良反应。FDA长期以來一直认为,收载在制剂药品生产质量管理规范规定(21CFR210and211)中的CGMP概念对原料药生产工艺同样有效。这些概念包括,与其他一起,产品质量是生产岀来的,雇佣能够胜任和经过培训的员工,建立适宜的帖面程序和管理规定,建立一套在线测试和产品测试系统,工艺验证,和保证原料药在预期的使用期内质量稳定。FDA在1991年出版的化学原料药检查指南,在1994年经过少量的编辑变化,包含有原料药生产的GMP/验证概念应用和范围方面的基木指南,并包含了FDA对朵质和杂质专-论方面的要求。在对国内和国外原料药进行检查时均必须使用该指南,以促进检查的一致性和均一,性。目前,FDA希望生产企业在API生产的全过程实施CGMP,即从起始原料的使用开始,到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证。该方法认为所需的控制方法完全依赖于实际的生产工艺且随着合成步骤从早期的中间阶段向最终分离和纯化步骤的延伸控制水平也在不断加强。该方法允许依据工艺本身(即,化学合成工艺和发酵工艺)及特殊工艺步骤的风险性和关键性采取适宜水平的控制方法。该“控制所有步骤,验证关键工艺步骤”方法包含在FDA的《原料药制造,加工和储存指南》草案内,英在1996年9月20H公布供公众讨论。后者可以从CDER的网站卜载:.。第II部分实施口的:该符合性程序的主要口的是为对国内和国外各类原料药生产金业的检查提供一份综合性的CGMP检查指南。程序的管理指导:该程序仅适用于用于制剂的原料药。原料的定义是任何用于制剂屮的物质且当用于制剂生产,加工或包装时,它成为其中的一种有效成分。虽然,FDA—直用“bulkpharmaceuticalchemicals”和“bulkdrugsubstances”来描述这些原料,FDA现已意识到,'activepharmaceutictilingredientn这个词汇在国际上得到认同。从这点上来看为了更清晰,FDA在本符合性程序屮采用uactivepharmaceuticalingredient这个词。国内所有药品生产设施的拥有者或经营者,包括APIs,无一例外的谁都要遵守联邦食品,药詁和化妆詁法案510(g)部分的管制,作为补充,。对外国的约品生产商不要求进行注册,虽然也耍求他们列出所进口的或向美国进口的药品的清单。,现行的药品生产质量管理规范(CGMP)规定,21CFR210和211,不适用与API,原料药必须符合联邦***典501(a)(2)(B)部分的要求,即所冇的药品均应按照现行药品生产质量管理规范生产。在符合联邦人法典方面,原料药和制剂没有区别,其中任一个不符合CGMP要求都被视为违背联邦***典。因此,在木文件中,CGMP指的是后者,而不是21CFR210和211o例外:本程序不适用于无菌原料药的灭菌