文档介绍：培美曲塞介绍2概述一二临床研究三临床使用培美曲塞发展历程?2004年2月,美国FDA批准,培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤(MPM)的治疗。?2004年8月,美国FDA批准,培美曲塞第二个适应症——非小细胞肺癌(NSCLC)的二线治疗。?2008年9月,美国FDA和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。?2009年,美国FDA批准和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌(NSCLC)的维持治疗。4培美曲塞化学结构一种新的、多靶点抗叶酸制剂。通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程,抑制细胞复制,从而抑制肿瘤生长。培美曲塞作用机理培美曲塞通过对3个关键酶活性进行多靶点抑制,使得嘌呤和嘧啶生物合成减少,干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。与5-Fu/甲酰四氢叶酸相似与雷替曲塞相似与甲氨蝶呤(MTX)相似独特的作用机理捷佰立?抑制捷佰立?抑制捷佰立?抑制胸苷酸合成酶二氢叶酸还原酶甘氨酰***核糖核苷酸甲酰基转移酶捷佰立?抑制嘧啶合成捷佰立?抑制DNA合成捷佰立?抑制捷佰立?抑制嘌呤合成DNA,RNA合成6培美曲塞作用机理FPGS——叶酰多谷氨酸合成酶IMP——次黄嘌呤核苷AMP——一磷酸腺苷GMP——一磷酸鸟苷TS——胸苷酸合成酶DHFR——二氢叶酸还原酶GARFT——甘氨酰***核糖核苷酸甲酰基转移酶Shih C,Chen VJ,Gossett LS,et ,a pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-base antifolatethat inhibits multiple folate-requiring enzymes[J].Cancer Res,1997,57(6)1116-1123细胞膜DHFR还原型叶酸载体(RFC)培美曲塞-GIUndUMP+FPGSTSGARFT5,10-CH2-FH410-CHO-FH4IMP RNA&DNAPRPP+Gln磷酸核糖焦磷酸dTMPDNA合成FH2FH4AMPGMP培美曲塞培美曲塞作用机理示意图培美曲塞作用特性TS胸苷酸合成酶DHFR二氢叶酸还原酶特性1—叠加协同作用GARFT甘氨酰***核糖核苷酸甲酰基转移酶培美曲塞作用特性培美曲塞通过细胞膜上叶酸载体蛋白系统进入细胞后,在叶酰谷氨酸合成酶(FPGS)转化为多谷氨酸化形式,多谷氨酸化形式在肿瘤细胞内的半衰期延长;多谷氨酸存留于细胞内成为TS、GARFT的抑制剂;该抑制作用在细胞内具有时间(T)-浓度(C)依赖性,提高药物在肿瘤细胞内的作用时间和浓度。特性2—更长、更强抑瘤活性培美曲塞作用特性多谷氨酸化过程发生在肿瘤细胞内,在正常组织浓度中水平很低所以培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性。培美曲塞与其它抗叶酸代谢药没有交叉耐药,多靶点作用而不易产生耐药性。特性3—抑瘤特异性、不易耐药概述一二临床研究三临床使用