文档介绍：中国协和医科大学
硕士学位论文
2,2-二甲基和3,3-二甲基氧氟沙星同系物及环丙沙星前药的
研究
姓名:郭庆春
申请学位级别:硕士
专业:微生物药学与生化制药
指导教师:张致平
摘要一、为了阐明氧氟沙星位与欢榛〈钥菌活性的影响,合成了两个系列涣形逶;蛄:T踊的谆一二甲基氧氟沙星同系物种,制得的化合物都仅有微弱的抗菌活性。氧氟沙星返或徊灰艘二、为了探索改善环丙沙星的口服生物利用度,合成了諲取代型前药、瞩バ颓耙┖种〈【患谆ぱ醮籰,欢老┮~步研究。环丙沙星制成适当的前药有望改善其药代动力学性质,获得疗效优于环丙沙星的新化学实体。三、本论文共合成种化合物,,其中有种中间体为未见报道的新化合物、、、、、、】;所有目的产物除两种,均为新化合物。结构均经质谱、核磁共振确证。本论文工作分为两部分:额外的取代基。中国协和医科大学硕士学位论文中文摘要
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合成药物。自年发现萘啶酸以来,全世界有大量学者致简述此类抗菌药研究进展于下:.世纪年代前上市的喹诺酮类抗菌药年以前上市的喹诺酮类抗菌药有第一代的品种萘啶酸、吡咯酸,第二代的呲哌酸、西诺沙星和第三代的诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、环丙沙星和氧氟沙星‘:在迄今广泛应用的第三代喹诺酮类抗菌药中,抗菌活性以环丙沙星为最强,药代动力学性能以氧氟沙星最佳。氧氟沙星体外抗菌活性较环丙沙星弱,但药代动力学较好,临床效果与环前言低@嗫咕┪锏难芯拷氟喹诺酮类抗菌药是一类广谱、高效、低毒、低成本的力于此类药物的研究开发,取得了飞跃发展,先后有二十余种药物应用于临床,疗效可与第三、四代头孢菌素媲美。兹丙沙星相当。中国协和医科大学硕士学位论文
。砷一。砷一。砷一—Ⅷ:洛美沙星珺⑼资嫔承,,⒙ǚ承,、司帕沙星琒、左氧氟沙星珻那氟沙星:珹、格帕沙星,⑶ド承甌⒗承、加替沙星琓⒌煳沙星珹⑴林晟承U庑喹诺酮药物与过去的第三代品种相比,或在抗菌活性、或在药代动力学性能、或在这两个方面都有所改善。从多方面衡量,其中更为优秀的品种当推左氧氟沙星【引、加替沙星湍西沙星‘。前者抗菌谱广,抗菌活性比氧氟沙星强一倍,毒副、氟罗沙星琈、替马沙星图兰甏吧鲜械泥低@嗫咕中国协和医科大学硕士学位论文,鯤●■一
,融一,时瓣。。锹凇蒀罐。“呲玻⋯对』丫胁”“州∥“≯一禿。、“~!R一原体的活性也明显提高,毒副反应也低于其它新上市品种。,其中较引人注目的有克林沙星⒙忱錾承⑽。后两者非但扩展了抗菌谱,增强了抗革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性,而且对衣原体和支⒒咨承·取虰图兰甏院笥τ玫男锣低@嗫咕中国协和医科大学碗士学位论文⒁骳前言“癷礱
K襉“≯叩“斛触。”《燃汀蝟克林沙星抗菌括性强,己完成临床评价,但因光毒性等毒副反应停止上市申请。鲁丽沙星为一前药型化合物‘引,抗菌活性与环丙沙星近似,年递交上市申请,至今未获批准。高的成本,前途难料。基米沙星【和俅睬昂土床试验表明:与己上市的其它喹诺酮类药物相比有一定优势,抗菌谱广,括性强,而且对部分耐药菌有效,但年美国ɑ咨承嵌ㄎ!癗家正为此交涉,同时正在中国进行临床试验,如果此药成功上市将是真正意义上的“第四代喹诺酮类抗菌药”。,可望成为第一个可用于儿童的喹诺酮类抗菌药。低@嗷衔锏墓剐Ч叵关于喹诺酮类药物的构效关系研究指出:喹啉环或萘啶环是此类药物药效的基本结构‘薄T谟隓促西它沙星正在进行蚱诹俅彩匝椋蚓哂星痹诘墓舛拘院凸”,原因不明,研发厂活性优于环丙沙星和氧氟沙星,临床前药理实验未Ⅲ辪煌;然图泄俅惭芯康娜舾舌低@嗷ㄎ中国协和医科大学硕士学位论文癱】
黧:纛增;蟮诖坌薄稀刂瓶咕钚中以环丙基旧”或位相连成谆,培菏蔽W旋酶结合时酮基和羧基参与成键,并赖其螯合作用迅速通过蝗〈青低@嘁┪锉3挚咕钚运匦鑭模佳,近年上市的较优秀品种大部分晃;繁缂犹嫔嗯嗪时抗菌活性略有下降,但药代动力学性质得到改善,代表喹诺酮类药物与傩附岷希位取代基有阻碍作用,故以无取代最为理想。近年出现了槐缓蚧湃〈并与恍纬稍踊返南盗谢衔铮逋饪咕钚越细撸今还没有成功上市的品种。蝗〈脏低@嘁┪锟咕钚裕绕涠钥垢锢佳粜细胞膜而进入胞内⋯,‘盜。:星、莫西沙星、司帕沙星等。当位相连成谆,药物如左氧氟沙星。:一对厌氧菌圈低@嗷衔锏墓剐Ч叵中国协和医科大学硕士学位论文与C附崽ḿ敖胂妇谏氐关键部位,没有改造