文档介绍：中国协和医科大学
博士学位论文
3-酮基-6-O-甲基红霉素-9-取代肟基衍生物及7-取代吡咯烷基
喹诺酮衍生物的合成与体外抗菌活性研究
姓名:陈胜昔
申请学位级别:博士
专业:微生物与生化药学
指导教师:郭惠元;许先栋
摘要化合物对部分红霉素耐药菌具有一定的活性。喹诺酮的构效关系研究表明,徊嗔次取代一氨基吡本论文的研究工作由以下两部分组成:第一部分:;.。鉴于近年来发现煌;烀顾匮苌锊唤龆愿锢际涎粜跃有很好的抗菌活性,而且对红霉素耐药菌也具有很好的抗菌活性。所以我们分别从克拉霉素和红霉素龇ⅲ.〈炕苌铩在本工作中,我们共试验探索了四条合成路线,其中路线三和路线四是我们设计的两条新路线。,煌;炕螅倬;ぁ⑺狻⒀趸⑼驯;ず腿〈等反应得到目标化合物。路线四是以红霉素为起始原料,经过肟化、保护、甲基化、水解、氧化、脱保护和取代共椒从Φ玫侥勘昊合物。本部分共合成了个化合物,其中有个是未见文献报道的新化合物,均经、蚆分て浣峁埂对其中个新化合物进行了体外抗菌活性测定,其中有第二部分:〈量┩榛低Q苌锏暮铣捎胩逋饪咕性。咯烷或话奔谆┩榈泥低#〈哌嗪的喹诺酮缗捣承牵繁承堑相比,既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性,又明显增强了抗革兰氏阳性菌的活性,并对厌氧菌、枝原体、衣原体等也有一定作用。所以,我们参照吉米沙星和妥舒沙星徊嗔吹慕峁固卣鳎采杓啤⒑铣闪
┩橹械一氨甲基移至晃唬报道的新化合物,其结构均经蚆分ぁ四个系列位不同取代吡咯烷基喹诺酮类化合物,并测定了它们的体外抗菌活性,可得出如下结论:埠铣龌衔铮渲鍪俏醇南妆ǖ赖男禄衔铮结构均经蚆分ぁ衔颕运匝榈拇蟛糠志辏乇鹗嵌粤辞蚓奶逋饣钚相当于或优于对照药妥舒沙星、加替沙星和环丙沙星,值得进一步深入研究。其余个目标化合物总体上看其活性均低于对照品,甚至基本无活性。ò奔谆一甲氧亚胺基吡咯烷的晃辉引入一个甲基,变为患谆一氨甲基一患籽跹前坊量┩椋则十分明显的降低活性。甲基,变为话被甲氧亚胺基吡咯烷,似有降低活性的趋势。┩榈一位引入一个霍羌基,变为籟话被霍羌谆量┩榛鵠喹诺酮,其体外活性呈多样性,由于影响因素太多,加上化合物数量有限,其构效关系尚不明确。为话奔谆量┩椋虻贾禄钚越档汀本论文两部分共合成龌衔铩F渲杏鍪俏醇南摘要
⋯”.....隺瓸琺.‘.,甿,,·琾琱琽,.猳琺,,琣瓵:瑆瓵,畃../,.畐琲.,產·瓵,
瓵畇·—一】【∞..痬,/../.痬.,·...Ⅳ,...琲.
第一部分;,世界药学工作者对酮基大环内酯辛松钊氲幕Ы峁剐奘渭捌溲苌锏闹聘鳎竦昧宋逯植同系列的酮基大环内酯衍生物,其抗菌活性具有如下几方面特点:一是克服了元大环内酯类所共有的诱导耐药性,对大环内酯耐药菌有较强的抗菌活性;二是对金黄色葡萄球菌、多重耐药肺炎链球菌和呼吸道感染细菌有优异的抗菌活性;三是对肠球菌和嗜血杆菌属亦有显著的活性。令人关注的是郧嵝土辞蚓⒛鹋Я辞蚓⑽奕榱辞蚓⒙躺辞蚓秃烀顾孛舾肺炎链球菌的抗菌活性明显优于红霉素、克拉霉素、青霉素、克林霉素等,特别对耐红霉素肺炎链球菌也具有极好的抗菌活性。尤其突出的是涮逋活性优于蚑,特别是对呼吸道病原体的活性优于其他大环内酯类抗生素,并即将进入临床研究。霍腔男奘年的专利中分别报道了;烀顾氐位羟基烷基化、烯丙基化和交┍.;烀顾烯丙基.;烀顾【浚..;烀顾【俊其中化合物不仅对革兰氏阳性菌有较强的活性,而且对红霉素耐药菌亦有较强的活性。第一部分把,
一Ⅲ㈣让篓‰电;.吼睴潞嚣舞,·甆沙⋯⋯”\::/—;寮:∥—、酯,.,一环肼基一霍腔位酮基同时修饰霍腔猛榛⑾┍.苯基烯丙基取代,同时煌;脑斐呻炕取代的肟基可制得系列新的;烀顾匮苌铮愿锢际涎粜跃安糠趾烀顾耐药菌有较强的活性‘。其中,。霍腔毙奘近年来对霍腔毙奘蔚难芯恳卜浅;钤尽公司认群蟊ǖ懒薘】,谆烀顾酮基一,一环肼基甲酸酯琀和。日本大正制药株式会社缺ǖ赖腡蠛..苯基希丙基;.,.环〈氧甲基被姿狨约癦等报道的最新衍生物哂薪锨康目咕钚浴第一部分把. :畇.
的抗菌活性明显好于红霉素、克拉霉素、青霉素、克林霉素等,最低抑菌浓度为痭:””。