文档介绍：中国协和医科大学
博士学位论文
Fostriecin(CI-920)去磷酸酯衍生物不对称全合成研究
姓名:刘素云
申请学位级别:博士
专业:药物化学
指导教师:黄量;黄道飞
。∥洲警书掣一手冒酗和压辩大学球士黻摘要的途径,但没有成功。⒒费趼缺槲T希频闷蜪乃撤匆辛姿狨デ饽蒲谓峁剐掠钡幕衔铮哂锌癌、抗菌活性,该化合物有四个手性中心以葡萄糖为合成元,合成了构型的去磷酸酯衍生物异构体。论文以的路线为基础,设计合成了光活的片段凸饣的约捌蜪詈筇剿髁巳銎蔚牧樱蠧。为剐偷去磷酸酯衍生物全合成的研究。一、片段暮铣桑阂云淝疤宓幕纷椿衔顲虲。为剐偷亩〈呋喃酮铣晌V氐悖捎昧肆街趾铣煞椒ǎ悍椒ㄒ弧⒕嵌杂骋旃体的方法:乙醛酸酯制得消旋的霍腔狨ィ;一羟基得,化合物经欢猿扑腔玫搅艘欢苑嵌杂骋旃固澹貌离的方法得到了!,。两个手性中心均为剐偷倪秽及其非对映异构体琑,的ぃ环椒ǘ⒁一一苯基薄荷醇为手性配基,分子内诱导的丙烯对交『纱家胰┧狨サ娜驶欢猿萍映桑肅。ü谢ィ珻。羟基经从Φ玫紾为剐秃汪腔ヵィ缓缶欢猿扑腔环,成功得到了光活的、构型的二取代呋哺酮氧化成醛,再经反应得到化合物甋,,后者开环等步反应得到片段二、尝试用两种方法合成片段:⒈┤┮胰不倬腔N中田庄学科学臃⋯”,
手霉够和厦张犬学蓐士黻辨构体混合物,与一二硝基苯甲酸成酯后,用层离和重结晶的方法成功得到预期的反式的片段总收率%退呈降钠蜪苁率%三、;。四、探索三个片段的两种连接:顺序篒..牧铀承颍ü从α悠蜪和片段,得到的产物—兴ḿ键的共轭体系,该化合物不稳定;为了避免过早引入片段,,以T暇步反应合成新的片段通过反应与片段悠鹄础五、为了考查分子中!顺式的生物活性,探索了!#顺式双键片段与片段ü齋反应的连接,但未进一步探讨。本研究完成了三个片段的合成和探讨了三个片段的连接,为的全合成打下了基础。中霉匿掌孝辱
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∥\~⋯⋯Α/~.夕案\∥’馅前言巍癌症,目前己成为威胁人类健康的主要疾病之一,随着人类工业化进程的发展和环境污染的加剧,癌症的发病率呈逐年上升趋势。对于癌症的治疗,以化疗为其治疗手段之一,但现有的化疗药物选择性差、毒副作用大。因此寻找和开发新的毒性小、机制新颖、活性高的抗癌药物是当今药学界的一个任务。谴恿疵咕舻姆畔呔鶶发酵液中提取分离到的抗菌素”逋庋芯糠⑾郑現孕∈蟀籽病一人类直肠腺癌⒎伟⑷橄侔⒙殉舶┫赴暧幸制作用。体内实验表明,对籽2⌒∈笃は伦⑸銯/,持续给药欤加衛⑹笸耆斡粗斡男∈笫倜也可延长ァJ笛橹っ鱂囊种谱饔檬峭ü牵瓺饩刍制来抑制拓扑异构酶Ⅱ。其抑制机理与已经发现的其他拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的机理不同。它通过抑制蛋白质磷酸酯酶匆种葡赴兴分裂起始阶段。目前,已在肓俅惭芯拷锥巍具有一个珺一不饱和毗喃酮、个碳的侧链,侧链上有一组顺、顺、反三烯共轭体系和一个孤立的反式双键,鲷腔〈中一个为磷酸酯氢钠盐。分子中共有鍪中闹行模渚怨剐臀#⋯、和坏ń峁垢丛樱移浣峁怪芯哂辛姿崆庋的基团更是新颖。。
】;用碱性磷酸酯酶处理一玫絇和的抑制率像似,说明末端的羟基对抑制率影响不大,.腃。羟基化物的活性略有下降。,有一个数量级的差异。。在年代和笔紫炔舛薋坏木怨型为停闓等人慷谄渌鍪中灾行牡木怨型未知的情况下,从生源角度推测设计了以葡萄糖为原料经步反应合成了的去磷酸酯衍生物,但”っ鞲没衔锏腃。的化学位移与天然产物的去磷酸酯衍生物的”狽不符。年瓸弧钡热擞没Х椒ń岷螻技术如:、一、蚇对立体化学进行了测定。这样就确定了化合物四个手性中心的绝对构型为:,,,5蹦闓等人合成的去磷酸酯衍生物仅与的构型不同,该化合物的9剐臀猄型。中盘,压掌蒲中国魏脱箍芧掌搏士冀分痬化合物凡邗タ;%.,..
。囝:,豢是笨手。冷。●织巍蝜中母芧掌簿士仗题目设计自年⒈砹薋嗨莆颙暮铣梢后,至今尚未查到的其它全合成的研究报道。鉴于有很好的抗肿瘤活性,且由于其在链霉菌属酵液中含量低。据此本论文开展了的全合成研究。本文首先仔细分析合成穆废图。其路线可以分为三个片段构成。由一煅潜贿秽咸烟呛铣闪薐