文档介绍：中国协和医科大学
硕士学位论文
GABA<,A>受体配位体的设计、合成及构效关系研究
姓名:宁兴海
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:尹大力
中文摘要广泛存在,是一种介导抗焦虑药物、镇静药物、抗惊厥药物、癫痫和失一疃芴迨侵惺嗌窬低持饕5囊种菩陨窬葜适芴澹谥惺嗌窬低持多功能药物作用靶标。荷包牡丹碱,是。受体的经典竞争构和活性的关系进行研究,根据药效团将荷包牡丹碱分为四氢异喹啉和苯肽两个结构,对这两个结构区域进行活性以及毒性的生物学的测定,探讨构效关系并找出活性结构域和药效团。一、合成一系列四氢异喹啉化合物:尝试多种方法合成胡椒乙胺和藜芦乙胺。以胡椒乙胺和藜芦乙胺为原料,通过—反应和—从铣伤那庖爨嗷衔铩以邻苯二甲醛为原料,通过和不同的胺反应合成一系列的〈倪尝试多种合成方法合成霍燃谆量┩#俳醒苌铣梢幌在对霍燃谆量┩u0坊狈聪至艘桓鋈碌耐亚夥从Γ⒍云性拮抗剂,它与识别位点高亲和力结台,选择性阻断。受体,故长期以来一直把它作为识别芴宓墓ぞ咭1韭畚牟捎梅肿悠饰龅姆椒ǘ云浣基于结构剖析结果,本论文进行了以下合成工作:二、合成了一系列苯并毗咯酮化合物:以邻苯二甲酰亚胺为原料尝试多种还原方法,得到吡咯酮和以邻羧基苯乙酸为原料合成一系列羧基吡咯酮。以邻羰基苯甲酸为原料合成蝗〈倪量┩!列的化合物。机理做了一定的研究。羟基吡咯酮。咯酮。中国医科院中国协和医科大学顾士论文
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套墨⋯,阴离籮互嘎⋯一下叫;。榈迹诳刂粕窬P朔苄苑矫娣⒒幼胖匾W饔谩W罱芯坑址⑾諫、调控感觉应答过程和发育过程中神经元塑造等。。因此,近年来有关年,仁状翁岢鯣芴迥P汀辏琀虰軬受体对激动剂和拮抗剂的敏感性,将其划分为。和。两类药理学亚型。随后在年,芴逡脖环⑾植⒚。其中,.受体是三者中最为重要的一种,,如镇静剂安定类、抑制剂巴比妥类、致痉挛剂印防己毒素类和麻醉剂神经固醇类等。这些药物与因此,药物的临床疗效与它们对芴宓那缀土χ渚哂屑ù蟮南喙匦浴4送旧衅ビ的氯离子通道而被定义。荷包牡丹碱是苯酞异喹啉类生物碱,在年首次被一推测为人们广泛接受。,,荷包牡丹碱的作用部位被认为是在一一一籧原子上,与上的狢—狢—狾原子顺序相对应。由构效关系的话被∷遣溉槎镏惺嗌窬低持泄惴悍植嫉囊恢忠种菩陨窬递质。约%的中枢突触部位是以作为中枢传导递质,通过其特异受体在神经网络塑造过程中的新功能,如诱导振荡激发模式受体的研究已成为神经药理学领域中发展方面活跃的方向之一。。受体上的相应位点结合,通过改变受体的构象来增强对受体的作用。芴骞δ苷习肷窬途裎陕抑⑷缫钟糁ⅰ⑹摺⒔孤恰Ⅰ,是第一个竞争性拮抗剂。它的发现使是哺乳动物中枢神经的递质这体,。研究推测其药效团为“阴离子区域”驶Ⅳ然⒛谥⑷虻和“阳离子相关。【⋯跻籮中国医科院中国协和医科大学硕士论文.
区域”募讹а巍⑷栋坊蚨栋。两个区域的作用距离约为—定是必需的,却能阻止受体蛋白的三维结构改变和激活。鉴于上述,本课题以荷包牡丹碱为先导物,我们采用分子剖析的方法对其结构和活性的关系进行研究。将分子的母核以蚥两种方式断开,分别得到礁鼋峁梗哉饬礁鼋峁骨蚪谢钚砸约岸拘缘纳镅У牟舛ā0ǘ訥受体的亲和性,以及整体动物表现出的药理作用和毒性作用等进行比较,探讨构的衍生物,包括活’眭结构域的模拟物及药效团的生物电子等排体,进行结构优化以寻找选择性高、毒副作用低的受体拮抗剂或激动剂。团的体积大小有一定限制,这些拮抗剂的效应可用存在额外的亲和区域缛代苯环、脂环蚯饧唇馐停庑┒钔獾那缀颓蚨杂谟胧芴宓那缀妥饔貌灰效关系,找出影响和改变活性结构域的药效团。进一步根据构效关系设计一系列中国医科院中国协年『娇拼笱顾一匕论文
苓膏已●蠢一挣嘲—第二章及驛芴甯攀超极化,抑制神经元放电,但在一些肓况下,如正在发育的神经细胞及星形胶质及受体早在年就已人工合成,直到年虯发现是哺乳存在于中枢神经系统以及它的生物化学特性,但直到年发现它的许多作用可被荷包牡丹碱所拮抗,它作为一种神经递质才被人们接受。年忍岢鯣芴迥P见图,世纪年代初开始对受体进行全面研究。根据受体对激动剂和拮抗剂的敏感性,,从而使接受神经元发生超极化或去极化。。受体的常规作用是烷睦拼渭畹燃ざ痪仿渭梁砂档ぜ罹赫砸种坪陀》酪讯舅非竞争性兄啤K怯蒅侗鹞坏恪⒈蕉W识别位点和氯离子通道三魑R恢只镏动物脑内的正常成份,经过四十年的研究积累,现在已明确了它存在于大部分中枢神经系统的神经元中