文档介绍：中国协和医科大学
博士学位论文
X-连锁肾上腺脑白质营养不良发病机理及药物治疗的研究
姓名:胡兰
申请学位级别:博士
专业:医学遗传学
指导教师:黄尚志
摘要錾舷倌园字视Q涣挤⒉』砑耙┪镏瘟频难芯:是一种跨膜半转运蛋白,属于岷虾超家族。在极长链脂肪酸趸讨械墓δ苌胁磺宄的发病机制是一个研究焦点。由于相同的槐淠芄灰⒉煌谋硐中停嗣峭撇獯嬖诙嘀稚硪蛩睾痛煌揪兜贾虏疾病中尤其活跃,提示了氧化应激在牟〕讨杏锌赡芷鹆艘欢ǖ淖饔谩1狙究通过免疫组化,免疫荧光,定量矫娴氖笛楣鄄炝薠与正常个体之间泶锏牟钜臁Mü庖咦榛慕峁梢钥闯觯琗小鼠脑组织中蛋白的含量高于野生型小鼠:免疫荧光显示颊叱上宋赴械腗蛋量与健康人相比有显著升高,但颊叱上宋赴中量未见升高。谋泶镌銮渴茄趸ど叩谋硐郑砻餮自由基在鎏迥谠龆嗔恕1狙芯渴状喂鄄斓搅薠个体细胞中脂肪酸的代谢或改酱细胞内环境的可能性。本研究用忠┪、、对龌剐冢琍剐尺口辛擞盏迹直鸸鄄了这些基因在人和小鼠成纤维细胞中给药前后表达的变化,并观察了过氧化物酶体数錾舷倌园字视Q涣是过氧化物酶体病中最常见的一种,属于遗传代谢病。颊呦赴诒ズ偷募ǔち粗舅趸淌茏瑁斐商内的极长链脂肪酸堆积,累及多种组织及器官。依据临床表现可将治H类:、虯氏病。蛭挥赬嗦氲牡鞍譇的生理异常。相关研究显示氧化应激经常参与神经系统疾患的发病过程,在脱髓鞘类白含量高于健康人佣縋的结果可以看出患者涎现氐囊恢謝—成纤维细胞中含量升高,氧化应激增强,这可能是造成颊呱窬低惩诵行愿谋涞脑蛑一。本研究对药物诱导基因疗法进行了探索,探讨了通过药物处理刺激不同的靶基因过度表达,从而从多种途径促进赴屑ǔち中国医学科学院博士生毕业论文
能增加细胞中的过氧化物酶体数量。本研究观察到了琍和薷高,瓵小鼠虮泶锩飨陨撸痪恚】等薓基因表达明显升高,甅虲颊逷虮泶镉兴摺C庖哂ü馐笛橄允关键词肾上腺脑白质营养不良:锰过氧化物岐化酶;药物诱导基因疗法;丁量的变化。定量峁允荆恚】等薓基因表达明显升基因能被、中的一种或两种药物诱导,可阻作为药物诱导基因疗法治疗暮蜓』颉酸苯酯中国医学科学院博士生毕业论文
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前言.∞且恢謝嫘砸糯ù鷌射晴粲谧畛<墓趸锩柑脊髓和四肢的外周神经;喜畂,只有肾上腺分泌不足的症状,没有神经系统的症状T谕桓黾彝ブ杏锌赡艹鱿植煌硐中停堑墓餐闶翘在瓵患者的过氧化物酶体中,饱和的极长链脂肪酸。含霭被幔且恢挚缒ぐ胱T说鞍功能之外,在极长链脂肪酸代谢中必定还有其他的重要作用。缺陷是如何引发姆⒉』剖且桓鲅芯拷沟恪S捎谙嗤腦突变能引发不同的表现型,人们推测存在多种遗传修饰因子导致不同的生理异常,例如美国方面的研究项目包括以下内容:氧化、隒基因、的配体、,⒉∮诙颓嗌倌晔逼冢硐治=小的精神和运动障碍,视力及听力下降和肾上腺皮质功能低下等。由于颊叩临床表现极为多样,患者的发病年龄各不相同,最初受累器官分布广泛,病情发展速度个体差异很大,因而被研究者称为“复杂而令人困惑”的疾病牧俅脖硐侄嘌饕;治H啵嚎焖俳行约又氐亩孕,醒字⑿缘哪陨窬阉枨手⒆矗航锨岫鹊某赡晷肾上腺脊髓神经病〕谭⒄菇下畛醯闹⒆聪抻内的极长链脂肪酸堆积,但随之引发的临床症状却不相同。產琕,:氧化过程受到损害”,造成患者体内的极长链脂肪酸堆积奂岸嘀肿橹捌鞴伲浴⑸觥⒀邸⒏渭爸迤渌课唬阅园字屎蜕上腺皮质损害为主。虽然颊叩闹苯硬∫蚴羌ǔち粗舅嶙;F漉;问秸庖还淌茏瑁荴基因编码的蛋白阰,⒎羌ǔち粗舅狨;窤合成酶,而是一种过氧化物酶体膜蛋白。基因长约,编码肿恿吭嘉,属于岷虾超家族瓵丝缒ぷT了后续代谢异常,最终导致机体发病,其过程目前还很不清楚。大学┦康氖笛槭本论文研究内容在该实验室完成赜赬发病机理中国医学科学院博士生毕业论文.
,主要是过量的氧分子产生的氧自由基是氧化应激的关键起因,。一些学者认为高氧耗组织更易遭受自由基损伤,损伤,导致生物膜变性、组织破坏和老化。清除酶,是对抗氧自由基毒性的主要屏障。当机体发生氧化应激时锰过氧化物歧化酶的含量会增加,因此锰过氧化物歧化酶异常升高是机体发生氧化应激的信号去除过剩的代谢产物、改善物质代谢状况、基因治疗等。余的氧化极长链脂肪酸的功能,因此诱导过氧化物酶体增生可促进极长链脂肪酸降关系即是这一综合性项目的组成部分。对需氧生物体来说,氧是新陈代谢必不可少的物质,然而过量的氧会对机体造成细胞有明显毒性作用,、脂类、核酸和糖类已经证实神经细胞对自由基损伤非常敏感,某些中枢神经疾患患者