文档介绍：上海第二医科大学
博士学位论文
中国儿童L-Asp药代动力学及白血病化疗个体化基础研究
姓名:江华
申请学位级别:博士
专业:儿科学
指导教师:顾龙君

中国儿童瓵药代动力学及白血病化疗个体化基础研究瓵应用不同时间段血浆中各相关氨基酸水平的变化,了解囊┐目的:左旋门冬酰胺酶.,广泛应用于儿童急性淋巴细,的联合化疗,使患者的完全缓解率和长期存活率有显著提高。但在临床使用过程中,常可引起严重的过敏反应、低蛋白血症、凝血功能障碍以及治疗相关性脑病等并发症;素,以期为建立适合中国儿童的瓵个体化化疗提供理论依据。材料与方法:用高效液相色谱分析技术,检测级盏蓟航庵瘟浦校学:运用多种分子生物学技术,分析门冬酰胺合成酶活性及基因型,以了解其分布状况及与瘟菩вΦ南喙匦裕徊捎肊方法检测级盏蓟航庵瘟浦校琇应用不同时间段血浆中抗瓵抗体水平的变化,以了解其对瓵作用的影响;通过多种分子生物学技术,检测甲基四氢叶酸还原酶蚣澳C冈虻鹊亩嗵岳嘈停粤私馄结果:通过对例级鵏使用后血浆中钚约跋喙卮坏物如门冬酰胺⒚哦彼⒐劝滨0、谷氨酸扰ǘ鹊检测,证实目前所采用的隔天一次的静脉给药治疗方案,在褂闷诩淇梢达到基本清除血浆内男Ч籐活性在使用期间始终保持在较高水平,中位活性为/例酶活性水平在疞以下。大部分息儿在停用后第天交净指矗级谕R┖蟮天血浆鸵部分或完全恢复,其中一例在停药焓毖=珹即已明显升高,另有停药后第天仍处于极低水平。提前恢复的例患者中,包括全部齌另有狤—狟例为狟烊源τ诘退降幕级其免疫学分型为猵Mü云渲级籽2∠赴贏钚检测,发现级籽2∠赴贏钚运浇螧系列级南灾龈撸中文详细摘要胞性白血病此外,还有部分患儿对其不敏感,表现为用药后短期内复发,这些因素均严重限制了瓵的临床使用。本课题拟从多个方面来阐明饔玫目赡苡跋煲分布状况,分析这些多态性与中国儿童⑸癓应用过程中治疗毒副作用之间的相关性。
及凝血酶原基因各种多态类型检测,发现佗苁苟⑸鶤同时还发现无论是故荁系列级煌鎏寮淦銩钚跃嬖诙态性分布。运用基因测序技术对例级】嫡6蜃镈的门冬酰胺合成酶基因测序,发现在磐庀宰拥’端非编码区内存在一多态贏患儿及正常儿童间其分布无差异;采用际跫觳鼳患儿诱导缓解治疗过程中血浆抗固逅奖化,发现在褂闷诩浼巴S煤天时,血浆中抗固逅轿廾飨员化,只是在停用第十天时抗体水平才有所升高,与对艋级目固水平相比还有约恫罹唷Mü鼳患儿及例健康志愿者基因型则与儿童姆⑸廾飨韵喙匦的.,%可信区间..腛タ尚徘,此外,无论是在级故墙】抵驹刚咧校捶⑾帜C冈騁突变。临床观测中所有患儿均未出现凝血功能障碍。结论:级胁煌鎏宥訪的作用反应不同。在相同的疗方案及剂量作用下,总体上菳系列=珹水平恢复快;患儿白血病细胞中活性存在多态性分布,总体上菳系列匝病细胞中活性高;不同个体对淖饔梅从Σ幌嗤赡苡氩煌鎏灏血病细胞内活性不同相关;中国儿童中基因存在遗传多态性分布,其意义有待研究:在诱导缓解治疗过程中,级=;中国儿童中駽、存在多态性分布,其中嗵嘈涂赡芑峤档投疉发生的风险;而凝血酶原基因态类型很罕见;这两种基因的多态性与我国儿童瘟乒讨心9δ苷习之间没有发现存在相关性。关键词:白血病淋巴细胞性急性左旋门冬酰胺酶门冬酰胺合成酶抗左旋门冬酰胺酶抗体基因遗传多态性氨基酸的风险降低约.,%可信区间..欢鳰的各种性位点:
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前言自年首次发现左旋门冬酰胺酶琇—衛抗肿瘤作用以来,狝已广泛应用于临床治疗多种肿瘤性疾病,特别是恶性淋巴系增生限制了瓵的临床使用。狝能特异性催化门冬酰胺纸馕C哦彼桶保贾卵R褐慕撸O赴谟捎诖嬖谧愎坏拿哦0泛铣擅但在某些肿瘤,特别是蚇的肿瘤细胞,由于其活性比正常细胞低,故不能提供细胞所需的足够的匦胍览迪赴釧的供应,当细胞外瓵还具有部分谷氨酰胺酶作用,能分解细胞外谷氮酰胺瓜赴外ǘ炔薮蟛钜欤赴贕外移并被快速分解,最终导致细胞内大量缺失,并对暮铣刹氏拮饔茫率沟鞍字屎铣烧习6襆的这种谷氨酰胺酶作用被认为与其喙匦阅圆⒛9δ苷习榷靖弊饔相关。此外有研究认为甲基四氢叶酸还原酶、凝血酶原等基因型突变可以影响叶酸与凝血酶原等的代谢并最终影响凝血功能,而不同种族不同人群中这些基因的遗传多态性分布频率不同,因此研究这些基因多态性分布情况及其与瓵使用后出现凝血功能改变之间的相关性将有助于出凝血异常并发症的预防。最近有文章报道,蛲槐淅嘈陀薪档桶籽2》生风险的可能性,因此,通过对我国儿童蚋髦侄嗵嘈头植计德实难究,将有助于明确蚨嗵院投疉的相关性。有研究发现,在改变了基因的两个编码序列,