文档介绍：武汉科技大学
硕士学位论文
Caspase抑制剂F1013的临床前毒代动力学及其排泄、代谢研究
姓名:王琼琼
申请学位级别:硕士
专业:劳动卫生与环境卫生学
指导教师:党薇
2012-12-14
武汉科技大学硕士学位论文摘要第背景急性肝衰竭是由嗜肝病毒感染或药物等物质的毒性作用所引发的一组临床综合征,具有较高病死率,除肝移植外,目前尚无有效的治疗方法。病理研究认为急性肝衰竭除了肝细胞坏死,大量肝细胞凋亡在这一过程中亦发挥了重要的作用,而凋亡的主要执行者是凋亡蛋白酶虼薱抑制剂为此类疾病的治疗提供了新的可能。,该药能选择性的抑制不同切停佣行б种聘蜗赴牡蛲觯吡己玫牧俅应用前景。本课题组根据新药审批的有关精神,进行了牧俅睬岸敬学及其排泄、代谢研究。建立一种快速、灵敏的测定犬血浆及大鼠胆汁中ǘ鹊腖狹疢方法,计算毒代动力学参数;找出大鼠的主要排泄途径,计算其排泄率;探讨大鼠肝含量及其主要亚型,,,相对表达水平的影响。,并进行特异性、基质效应、定量下限、精密度与准确度、回收率及样品稳定性等方面的考察。结果犬血浆样品中的内源性物质不干扰本样品的测定;高、中、』·,最低定量检测限为¨.一珻
武汉科技大学硕士学位论文注射用诟哂诹俅灿行Ъ亮吭—倍情况下,该药在犬体内的代谢规律基本符合线性药代动力学特征。⒅小⒏呷黾亮苛┎同时间、犬体内的主要毒动学参数一弧统计学检验,结果说明,犬分别给予不同剂量..该药在犬体内无明显蓄积现象,雌雄间无明显的性别差异。第二部分种萍罠在大鼠体内的排泄影响方法给大鼠肌内注射螅诓煌奔涠尾杉蛞骸⒎啾恪⒌ㄖ镁橹さ—/测定尿液、粪便、胆汁中暮俊结果给药笞阅蚺懦龈┝康ィ渲ピ谇懦觯后的排泄较少。粪便样本中未检出ㄖ蠪在给药后时累积排泄量占总给药量的约%,其中%以上于前内排出,后的排泄较少。结论大鼠肌内注射给药螅饕R栽涡问骄蚣暗ㄖ揪杜判梗礁鐾揪对寂泄出给药总量的%左右。其中,我┪锼娴ㄖ揪累积排泄量占总给药量的约%左右,经鐾揪兜累积排泄量占总给药量的约%左右。第三部分种萍罠对代谢酶活性的影响大鼠只,随机分成空白组、诱导剂组、汀⒅小⒏呒亮孔椤?瞻鬃和诱导剂组分别灌胃给予%氯化钠溶液和地塞米松高组分别肌内注射·一痙,次,连续臁H〈笫蟾巫织制备肝微粒体,测定微粒体蛋白浓度及苊负俊2⒉捎檬凳倍坑ü釸狿法分析大鼠髦饕Q切蚼南喽员泶锼健第页·一天,·.痙,汀⒅小..
武汉科技大学硕士学位论文关键词:欢敬ρВ慌判梗捍唬槐雀袢捍笫螅桓咝б合嗌祝势琢8第汀⒅小⒏咦楦挝⒘;中剂量组及酶活性显著升高,·.亮糠段冢上灾盏糃总酶活性。低剂量组可诱导表达,中剂量组剂量可诱导及的表达,其诱导机理可能与升高各主要亚酶相对表达水平有关。.、及
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武汉科技大学硕士学位论文年澳大利亚病理学家等首先提出细胞凋亡母拍睢尽В罄囱д呋于对细胞凋亡的病理和生理的深入及广泛化研究,发现细胞凋亡是多细胞生物生命活动中不可或缺的重要组成部分,具重要的生理和病理意义,能发挥确保正常生长发育、维持内环境稳定、积极自主防御的作用。现已发现,鞍酌讣易迨窍赴蛲龉讨衅鹬要作用的生物大分子,其全称为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶,是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶【细胞凋亡的失衡与许多疾病密切相关,如肿瘤和自身免疫性疾病与细胞凋亡的减弱相关,神经退行性疾病则与细胞的过度凋亡相关。,半胱天冬酶且焕喽蕴於彼崽匾斓陌腚装彼岬鞍酌福浠钚灾行牡陌腚装彼峤构能特异性地剪切肽链上灭冬氨酸后面的位点。冈ㄔ颉⒋笱堑ノ患靶⊙单位三个部分【尽酶原本身活性很低,但可通过不同地方式被激活,一旦原域与大、小亚单位之间的连结被切除,大小亚单位之间就相互作用形成一个四聚体,成为其活化形式。活化的窍赴蛲龉讨械墓丶福ü匾煨缘亓呀獾孜锒⒒悠执行细胞凋亡的功能。近年来,种萍恋暮铣梢彩歉莶煌腃特异性底物模型连接一些化学基