剂型药物研发的一般原则和基本策略.pdf

文档介绍：改变剂型药物研发的一般原则和基本策略DrChrisPotter外部药学项目总监阿斯利康制药公司概要•开发两种新剂型的背景•口腔分散片•单剂鼻喷剂2开发一种新剂型的考虑要点•患者(或医生/护士/药剂师)的需求及需要例如-疗效更佳-当口服产品吞咽困难时开发注射产品,如抗生素-改善安全性-口服控释制剂以降低Cmax,如茶碱-使用方便-口服控释制剂--其他临床试验的需要及程度-支持临床前研究的需要和程度-毒理学桥接策略-药代动力学-开发新剂型的实际情况-生物药剂学和被吸收能力-溶解度,稳定性等等4背景•批准上市的速释片,•适应症-有或无先兆偏头痛的急性治疗•推荐剂量:•安全性-口服剂型,安全范围宽5背景传统片剂处方的毒理学研究项目•在大鼠和小鼠中进行的急性毒性研究(口服及静脉给药)•在大鼠及犬中进行的1个月毒性研究(口服及静脉给药)•在大鼠中进行的6个月毒性研究,在犬中进行的6个月和12个月毒性研究•小鼠和大鼠的致癌性研究•生殖毒性研究,包括大鼠生育力,致畸性,围产期及产后研究;家兔致畸性研究•基因毒性包括HLA,Ames试验,小鼠微核试验,CHO及UDS测定6背景•药动学:快速完全的吸收(至少64%)•原型药物的平均绝对生物利用度为40%•活性代谢产物-在动物模型中有2-6倍的效力•良好的量效关系7传统片剂的局限性•片剂起效情况良好,但期望起效更快•偏头痛患者经常有吞咽困难-需要将片剂预先分散于水中8背景偏头痛急性治疗;单剂给药传统常释片--呕吐-恶心-腹泻-胃肠郁积9总体考虑口腔分散片鼻喷剂•固体剂型•不同给药途径•口味•液体剂型•生物等效性/药代动力学–装置•相同给药途径–微生物控制–氧化作用•局部刺激性(耐受性)•给药部位•代谢产物有效性安全性10