文档介绍：第十章其他疾病相关性脑病1第十一节丙戊酸钠脑病温州市中心医院尤荣开(手机:**********)丙戊酸钠(sodiumvalproate,VPA)作为一种广谱低毒的一线抗癫痫药,不但应用于抗癫痫临床治疗,也应用双向障碍、精神分裂症、自闭症、社交恐惧症、神经性疼痛或偏头痛等治疗。临床应用十分广泛,其副作用也受到了特别的重视,对VPA相关脑病的报导日渐见多,研究也较为深入。丙戊酸钠脑病(Sodiumvalproateencephalopathy,SVE)是一种少见而严重但又可逆的不良反应,通常伴有血氨升高而不伴有肝功能损害,也被称为丙戊酸钠相关的高血氨脑病(valproate-inducedhyperammonemicencephalopathy,VHE)。伴随丙戊酸钠的减量或停药,临床症状可迅速恢复正常。【流行病学】丙戊酸钠脑病较为罕见,其精确发生率尚不明确,但接受丙戊酸钠治疗者血氨升高的发生率为16%~52%。Ratnaike等报道单用丙戊酸钠治疗者无症状性高氨血症的发生率为52%,丙戊酸钠合并其他抗癫痫药物者发生率为55%,而单用其他抗癫痫药物者发生率为8%。Triggs等测定55例服用丙戊酸钠、12例服用其他抗癫痫药物患者的血氨水平,结果发现服用丙戊酸钠患者中22例(40%)血氨升高,而服用其他抗癫痫药物者无一例血氨升高。Raja等在123例接受丙戊酸钠治疗的患者中无症状性高氨血症(血氨>97μg/dl)%。VHE可发生在常规长期慢性用药或是慢性用药基础上急性过量,也可见于既往耐受用药重新接受丙戊酸钠治疗的患者,一般是开始应用丙戊酸钠后数天或数周,丙戊酸钠的剂量可以是过量、正常剂量、甚至亚治疗剂量。没有证据证明VHE的发生有性别、地域和种族差异性。既往认为多见于儿童发病,近年来成年及老年人发病也多见。临床有报道称VHE的严重性与丙戊酸钠血药浓度、血氨浓度无关。【发病机制】丙戊酸钠引起高血氨性脑病的机制尚未完全阐明。高氨血症被认为是引起丙戊酸钠脑病的最主要原因。丙戊酸钠引起高氨血症的机制尚未完全阐明,可能机制表述如下。在肾脏,正常情况下在谷氨酰胺酶作用下谷氨酰胺转化为谷氨酸的过程中产生氨。谷氨酸生成后,氨基与谷氨酸分子结合,在丙氨酸转氨酶作用下转化为丙酮酸产生丙氨酸及氧化戊二酸,这又增加氨的产生,然后释放入血液循环,经肝脏清除。丙戊酸钠可增加谷氨酰胺通过线粒体膜,第十章其他疾病相关性脑病2从而使氨的产生增加。另外,丙戊酸钠可刺激谷氨酰胺酶,增加谷氨酰胺向谷氨酸的转化速度,使氨的产生速度增加。也有研究认为,丙戊酸钠可通过不明的机制诱导丙氨酸转氨酶。在肾脏,丙戊酸钠通过这些综合作用机制使氨的产生增加。在肝脏,丙戊酸钠可通过鸟氨酸循环引起血氨升高,丙戊酸钠可直接或间接抑制氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ(CPSⅠ),而CPSⅠ负责将氨引入鸟氨酸循环。通过这些机制,丙戊酸钠可抑制N-乙酰谷氨酸,它是CPSⅠ的激活剂,是酶的正常功能所必需的。有学者认为,丙戊酸钠可增加丙酮酸的浓度,在线粒体中丙酮酸是CPSⅠ的强的抑制剂。另一个机制是丙戊酸钠及其代谢物由于脂酰辅酶-A(Co-A)的作用抑制从氨甲酰磷酸生成瓜氨酸。所有这些机制导致尿素的生成减少,氨的浓度增加。有学者推测,肉毒碱在丙戊酸钠引起高氨血症中发挥重要作用。肉毒碱是转运长链脂肪酸进入线粒体的重要辅助