文档介绍：I 摘要近年来,随着我的提高,以及人口老龄化进程的加快,心血管疾病的发病率明显上升,发病年龄也有所提前,它已成为当今人类所面临的重要健康问题。血栓性疾病是一种常见的心血管疾病,由血栓形成和血栓栓塞所引起。目前治疗血栓性疾病的主要药物是阿司匹林和波立维,但有限的药效和出血副作用严重限制了其使用范围。 1991 年美国 Coughlin 教授团队发现和克隆的血小板凝血酶受体, 为抗血栓药物的研究提供了一个新的靶点。自此凝血酶受体拮抗剂成为抗血栓新药的研究热点。 F16618 是法国 Pierre Fabre 研究中心研发的新型小分子 PAR-1 拮抗剂,它结构简单,有很好的体外、体内抗血栓活性,并且无出血副作用, 因此 F1661 8 可能比之前的抗血栓药物有更好的药效。本论文以课题组前期研究为指导,将F 16618 结构中的多个不饱和基团及缺电子的迈克尔受体等结构优化,设计并合成了一系列新的联苯骨架化合物。这些化合物结构与 F16618 相似,合成路线简单, 有望在保留 F16618 的生物活性的基础上降低其副作用。本论文根据设计出的新型 F16618 类似物的结构式,利用最简单、最高效、最环保、最经济的现代有机合成方法来合成这些新型化合物,共得到 44 个联苯类化合物。不仅验证了合成方法的可行性,也为进一步研究提供了丰富的数据基础。合成的化合物通过薄层色谱法(TLC) 和快速柱层析法(FC) 、重结晶法进行分离提纯, 再通过高效液相色谱法(HPLC) 、核磁共振(NMR) 、液质联用技术(LC- MS) 等方法对其纯度和结构进行鉴定。最终验证了目标化合物结构的准确性。我们以化合物 F16618 的活性数据为参考,与上海辉源生物科技有限公司和法国 Eurofins Cerep SA 公司合作,用更合适、更准确的方法来测定这 44个新型化合物的体外生物活性。测试结果表明,化合物 QTU-114 、 QTU-118 具有与化合物 F16618 相同或更好的生物活性。这不仅验证了设计方案的合理性和可行性, 也为合成结构更优的凝血酶受体拮抗剂打下良好的基础。关键词: 抗血栓;凝血酶受体拮抗剂; F16618 类似物;构效关系 II Abstract In recent years, the incidence of cardiovascular disease is increasing inour country with the development of social economy, the improvement of people's living standards, and the acceleration of the process of aging population , the age of onset is also getting younger , ith as e an important health issue that humanity facing today . Thrombotic disease isa kind mon disease of cardiovascular system, it is caused by thrombosis and thromboembolism. C urrently antithrombotic drugs i nclude A spirin and Plavix, but they have limited efficacy and adverse reaction of bleeding, which greatly limit s the scope of application of the drugs . In1991, Professor Coughlin ’s team found and cloned the thrombin receptor of platelet, which provided a new target for the study of antithrombotic drugs. Since then thrombin receptor antagonist has e ahot spot in the research of antithrombotic drugs. F16618 isa new type ofs imple and small molecule PAR-1 antagonist developed by the Fabre Pierre research center in France, which has a good antithromb otic act