文档介绍：lm洲mm\\㈣帆Ⅲuml0帆 Y1 770201 硕士学位论文罗哌卡因一醋酸地塞米松聚乳酸羟基乙酸共聚物微球药效学和药动学的观察硕士研究生:余让辉导师:陈仲清副教授摘要研究背景和目的术后疼痛是在围手术期治疗过程中的一个重要问题。注射局部麻醉药是治疗术后疼痛最直接、有效的镇痛方法。局部麻醉药可逆性地阻滞应用或注射局部神经的传导而使机体某个特定区域产生暂时性的感觉丧失,但临床上所应用的水溶性局麻药不可能通过单次注射达到长时间的镇痛要求。目前时效最长的水溶性局麻药一次给药后的镇痛时间不超过12小时。临床上常采用间断注射局麻药或通过体内导管植入持续给药等方式达到长时间的镇痛要求,但却需要比较昂贵的设备及连续监护。给药次数过多可引起药物累积可导致呼吸及循环的抑制,有可能引起局麻药中毒;长时间留置导管容易引起感染或导管移位及打折,所以这些方法并不是解决长时间镇痛的最好途径。缺乏有效的长时间的镇痛治疗方法突显在疼痛治疗领域新的治疗方法的必要性。微型成球技术是近40 年来应用于药物制剂领域的~项新技术,其特点是利用天然的或合成的高分子聚合物作为药物控制释放的载体包裹药物,通过使药物缓慢释放,以达到延长药物作用时间的目的。目前缓释微球已运用于抗癌药、抗生素、眼部疾病、基因治疗及糖尿病治疗等多方面的研究。有关PLA和PLGA微球应用于局部麻醉药的研究大约有三十年历史。早在 1981年,Wakiyama N制备了包含几种局麻药的PLA微球,1994年Le Corre等研究了布比卡因PLA和PLGA微球的制备和体外释药特性,均证明以生物降解中文摘要材料包裹布比卡因制备局部麻醉药微球缓释制剂是可行的并且可显著延长局麻药作用时效。九十年代,Jean,MM,Fletcher D,Passcal LC,JeanPE等多位学者以不同动物为实验对象研究布比卡因缓释微球的药代动力学和药效动力学特性,结果显示布比卡因缓释微球可以显著延长单次给药镇痛作用时间,并明显降低体内药物浓度的波动。1996年Joanne C,1998年ChristianeD等人含有少量地塞米松的局部麻醉药微球可在普通布比卡因微球的基础上进一步延长了局部麻醉药镇痛作用时间。但至今为止国内处仍无关于罗哌卡因缓释微球方面的研究报道。罗哌卡因结构、性质和代谢途径与布比卡因相似,但却具有中枢神 S)和心血管系统毒性低的特点,,增加了病人可迅速恢复运动的可能性,更适合用于术后镇痛、晚期癌痛及三叉神经痛等顽固性疼痛的治疗,将其制备成PLGA 缓释微球应用于镇痛领域具有非常深远的研究价值。基于以上原因,我们课题组前期研究了罗哌卡因PLGA缓释微球的制备和体内外释放的特点,动物实验表明以新型长效局部麻醉药罗哌卡因包裹药物, 以PLGA为载体制备缓释微球是可行的,且具有显著缓释作用。本实验的目的采用W/,,。研究方法 : 采用Wl/o帆双重乳化一溶剂挥发法制备罗哌卡因加或不加醋酸地塞米松 PLGA微球,即(1)精密称取一定量的罗哌卡因和醋酸地塞米松(加时)分别用双蒸水和甲醇溶解作为内水相:(2)另取适量的PLGA和乳化剂溶于二氯甲烷作为有机相,然后将(1)与(2)混合,用高速分散均质机均质90s,制成初乳;(3)再将初乳用注射器移入外水相PVA水溶液中用高速分散均质机均质90s,制得复乳;(4) 将复乳放在恒温磁力搅拌器上持续搅拌离心、过滤、双蒸水洗涤三次,收集微 n 硕士学位论文球,真空冷冻干燥,储存在温度为4"C的干燥器中待用,高效液相色谱法(HPLC) (和)地塞米松含量。 ,平均体质量(30±)g,禁食 12h,自由饮水,随机分成为3组:罗哌卡因一地塞米松微球组(A组,n=55)、罗哌卡因微球组(B组,n=55)、空白微球组(C组,n=55);、1、2、4、8、16、24、36、48、72、96 h时间点分为11组(n=5)。 、,、l、2、 4、8、16、24、36、48、72、96 h时间点热踏板法测定小鼠舔后足反应潜伏时间,每个时间点测定5只小鼠,每只小鼠测定5次,每次间隔5 min。