文档介绍：国家自然科学基金申请书 11 10- 羟基喜树碱对类风湿关节炎患者 T 淋巴细胞抑制作用的研究一、项目的立项依据及研究内容(一)、立项依据 1. 类风湿关节炎是一种多系统受累的自身免疫病,发病率和致残率均较高。类风湿关节炎(rheumatoidarthritis , RA) 是一种以滑膜炎症和关节结构破坏为特征的慢性炎症性疾病,临床表现为受累关节疼痛、肿胀及功能障碍。类风湿关节炎的发病率为 %~ %[1],在我国约有 400-500 万 RA 患者, 约50% 的病人在 1-2 年内出现关节破坏,大多数患者会出现不同程度的关节功能受损及关节畸形。该病是造成我国人群(尤其是青壮年人群)残疾及丧失劳动能力的主要疾病之一。给患者本人、家庭和社会造成了沉重的负担。 2. 目前治疗类风湿关节炎的药物存在毒副作用较大,部分患者疗效差等缺欠。 RA 最具特征的病理改变是自身免疫功能紊乱导致的滑膜炎和血管翳的形成,临床病情呈进行性发展,最终导致关节结构破坏及关节功能丧失, RA 属于多系统受累的自身免疫病,除影响关节功能外,亦可造成其他脏器功能损害,如肺间质纤维化、血管炎及肾功能受损等。目前免疫抑制剂和生物制剂是控制 RA 病情发展的主要药物。免疫抑制剂或改变病情的抗风湿药被认为能够控制 RA 的病情进展而广泛用于临床治疗,常用药物包括甲氨蝶吟、柳氮磺***吡啶、抗疟药、来***米特、环孢素 A 、硫唑嘌呤及环磷酰***等[2] 。但是,长期的大规模循证医学证据表明上述药物的有效率较低,仅能改善部分患者的临床症状,而阻止骨质破坏的作用较弱。另外,上述药物存在明显的毒副作用,如肝肾功能损害及骨髓抑制等。由于这些问题的存在,给上述药物的应用带来了很大的局限性。在生物制剂方面:采取针对 TNF- a、 IL- 6 等促炎因子的拮抗剂治疗 RA 虽取得了一些令人鼓舞的进展,但仍有部分病人对这些生物制剂反应欠佳,或出现明显的不良反应。即使是疗效好的患者,如要长期控制 RA 需长期用药,由于此类药物价格昂贵,长期用药必将造成沉重的经济负担,同时可使感染和肿瘤发生率增加。目前国内外常用的生物制剂包括英夫利西单抗、肿瘤坏死因子α受体融合蛋白及阿达木单抗等,但是,这些药物的应用存在明显的局限性,如不能应用于肝炎病毒携带者、结核菌感染者、近期恶性肿瘤患者等。另外,该类药物的长国家自然科学基金申请书 12 期应用存在药物耐药问题,同时也大大增加了患者机会性感染的发生率[3-8] 。 - 羟基喜树碱在肿瘤治疗中取得良好效果。喜树碱(camptothecin ,CPT) 主要来源于我国特有的植物珙桐科喜树,1966 年由 Wall [9] 等首次从我国引种的喜树干中分离得到,并最早报道其具有抗癌活性。但直到 1985 年,Hsiang 等揭示了喜树碱抑制拓扑异构酶 I( Topo I)的新作用机制[10] ,该药才引起了国内外医药界的极大重视,并成为世界性研究热点。 10- 羟基喜树碱(10- HCPT )是20多个喜树提取单体中抗癌作用最强的微量生物碱,可以作为 DNA 合成期(S期)的特异性抗癌药物,在临床上 10- 羟基喜树碱主要用于多种实体肿瘤,如胃癌、原发性肝癌、慢性粒细胞白血病、直肠癌、膀肤癌等的防治。最近研究显示, 10- HCPT 的抗癌作用机制主要有以下几