文档介绍：仿制药研发流程(一)产品信息调研(约一周完成)是否有合法原料提供;临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料;国内及进口制剂剂型及规格;产品质量标准(原研标准、国内首仿标准、药典标准);原研处方组成及工艺研究资料;药品的稳定性资料;专利情况;生产注册情况(产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况);参比制剂来源等。(二)前期准备(约一个月完成):1、参比制剂的采购1)首选已进口或本地化生产的原研产品;2)如果无法获得原研产品,可以采用质量优良的在发达国家上市的药品,如在ICH成员国上市的同品种,即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国,可采用进口品。3)如果无法获得符合上述要求的对照品,则应在充分考虑立题合理性的前提下,采用多家国内上市的主流产品,进行深入的对比研究,所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。4)如果确实无法获得符合要求的已上市对照品,在充分考虑立题合理性的前提下,应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。2、原料采购可选用几个厂家的小样进行对比后,采购质量较好的(需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件)。3、色谱柱及对照品采购在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的基础上,拟定标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后,再对色谱柱及对照品进行采购。包括:色谱柱的型号,规格,生产厂家;对照品的种类(含异构体);对照品的规格;对照品的用途(UV或含测用);对照品采购量(注明价格)。4、辅料采购:根据国内辅料应用情况,对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采购(厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件)。辅料选用标准:首选药用级;无药用级,口服制剂及局部用制剂可选用食用级。若也无食用级,考虑更换辅料。5、包材的采购:在参比制剂购买以后,参考参比制剂的包装材料,结合公司情况,拟定包材种类(厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件):包材的种类(口服或注射级);包材的规格(包装规格);包材药用标准(药典标准或是注册标准);采购量。此项工作可放缓。(三)处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验(约一周完成):确定原辅料的合法来源;参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验;出具检验报告书。对参比制剂进行全面的检测,检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线的测定,对PH值敏感的药物制剂测定5%混悬液PH值;液体制剂应加测黏度、渗透压及PH值等。检验结果汇总。通过这一项目,可以基本了解制剂要达到的基本性能。2、(1)口服固体制剂:通过前期的信息调研中,得知原料性质比较稳定,对辅料及保存条件没有太多要求时:若能查到原研药的处方组成,而拟定的辅料种类与原研药一致的情况下,可不做此试验;若在原研药处方的基础上,增加辅料种类,只需做增加的辅料相容性试验;若查不到处方组成,需做辅料相容性试验。具体做法:选若干种辅料,将辅料与主药按一定比例混合,取一定量,参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法,在高温60度、强光、高湿(RH75%、%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等,必要时,可用原料药和辅料分别做平行对照实验,以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。对原料性质完全不了解,或通过信息调研,得知原料性质不稳定,对辅料及保存条件有特殊要求时:即使查到原研药的处方组成,仍建议做一辅料相容性试验,因为原辅料生产厂家不同,稳定性也不同,杂质种类也可能有差别。在这种情况下做法可以相对简单一些。例:经过查找原研药的处方,所用辅料为:XXXXXXXXX,在此基础上,将原料和所有辅料按一定常规用量混合,用原料及空白辅料做平行对照,在高温60度、强光、高湿(RH75%、%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等。(2)液体制剂:液体制剂可不进行此项试验。(一般采用单因素试验的方法,必要时候可采用正交法)通过上述的辅料相容性试验,对主药的稳定性有了基本的认识。(1)固体口服制剂:①先按照辅料的常规用量和常规工艺,以制剂基本性能(如口服固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分等)为指标进行初步筛选。②选出两到三个基本性能合格的处方样品,进行溶出度曲线测定,与原研制剂进行比较,找出差距,调节辅料的用量,使溶出曲线达到一致。③确认两个或三个最佳处方工艺,分别作出小样,和原研产品对比进行影响因素研究,研究项目根据辅料相容性试验的结果来确定,基本上选用主药敏感的因素即可!不要求全部因素都做。④初步确定处方工艺。(2)液体制剂: