文档介绍：喹啉类生物碱抗疟疾研究进展[ 摘要] 喹啉类药物自被发现以来已成为全球主要的抗疟原虫药物,本文主要讨论了喹啉类化合物母环的形成及其抗疟的作用机制。[ 关键词] 喹啉类、疟疾、抗疟作用机制引言疟疾被 WHO 列为严重威胁人类健康的三大感染性疾病之一。全球 20 多亿人生活在疟疾流行区, 每年 3亿~5 亿人发病, 死亡 200 多万人。喹啉类生物碱被发现具有抗疟原虫的功效从而成为主要的抗疟药物。正文喹啉类生物碱是以喹啉环为基本母核衍生而成,来源于邻氨基甲苯酸途径。主要分布在芸香科、珙桐科、茜草科金鸡纳属等植物中,具有多种生物活性。主要包括具有抗疟疾活性的奎宁类和具有抗肿瘤活性的喜树碱类。奎宁类生物碱最初是从茜草科金鸡纳属植物中分离得到,又称为金鸡纳生物碱,如奎宁、辛可宁;喜树碱类生物碱是从喜树中分离得到的具有细胞毒活性的喹啉类成分,如喜树碱为 DNA 拓扑异构酶 I 的特异性抑制剂,其结构改造产物有许多已经成药,如依立替康用于治疗直肠癌已于 1994 年在美国上市,用于治疗结肠癌、胃癌、肝癌等消化系统肿瘤的羟喜树碱也已在我国上市。另外,来源于茵芋叶中的茵芋碱及来源于白鲜根中的白鲜碱等均属于喹啉类生物碱。 1 喹啉类化合物母环的形成喹啉类药物的合成一般以喹诺***环为基础,喹诺***环合主要有 2 种方法,一是苯***甲叉丙二酸二酯在加热或酸催化下发生 Gould-Jacobs 环化反应[ 1-2 ]; 二是 2-( 2- 卤代苯甲酰基) -3- 氨基丙烯酸酯在碱作用下发生分子内亲核取代而环合,如图 1 所示。 由取代芳***为原料取代苯***与甲叉基丙二酸二酯( EMME) 在 120 ~ 130 ℃反应得到取代苯***基亚***丙二酸二乙酯,不经分离在高温下发生环合反应。环合条件通常有 2 种,一种是在惰性高沸点溶剂中( 如二苯醚、石腊油、柴油等) 加热环合,另一种是在 Lewis 酸或 PPA 、 PPE 、 Ac 2 O-H 2 SO 4、P 2O 5 等中可完成环化反应[ 3-6 ] ,生成的 4- 氧代喹啉在***化剂作用下得 4- ***喹啉, 4- ***喹啉可进一步衍生为不同的喹啉化合物,如图 2 所示。取代苯***也可与草酰乙酸二乙酯在醋酸溶液中反应,得 2- 苯亚***基丁二酸二乙酯,再高温环合形成喹诺***环[7] ,如图 3 所示。 经苯环的亲核取代反应成环 2-( 2- 卤代苯甲酰基) -3- 氨基丙烯酸酯在碱作用下发生分子内亲核取代而环合。取代芳甲酰乙酸乙酯在乙酸酐存在下和原甲酸三乙酯反应,生成 2- 取代芳酰基-3- 乙氧基丙烯酸酯,再用***置换乙氧基得 2-( 2- 卤代苯甲酰基) -3- 氨基丙烯酸酯,碱性条件下环合, 合成路线如图 4 所示。分子内亲核成环反应中,离去基团 X 可以是 F、 Cl和 Br 等,一般都需在 DMF 的碱性溶液中完成,所用碱的碱性强弱主要依据苯环上离去基团 X 的离去能力和氨基的亲核能力决定。常用强碱氢化钠,若苯环上的离去基团活泼或氨基的亲核能力强,也可以采用氢氧化钠或碳酸钾作为缚酸剂[2,3,5] 。 2 喹啉类抗疟疾药的现状抗疟药的研究, 始于亚***蓝(Ⅰ), 不断研究, 进而发现了用长链的碱性基团代替其中的一个***, 所得化合物(Ⅱ) 的抗疟作用增强, 从而确定碱性侧链在抗疟作用上的药效意义[8]。疟疾是人体感染了疟原