文档介绍：.页眉. .页脚心力衰竭药理学研究进度药理学论文表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因及基因表达发生了可遗传的变化。这些改变包括 DNA 的甲基化、多种形式的组蛋白修饰及小分子 RNA ( microRNA )等。个体间疾病易感性及治疗反应性的差异在很大程度上取决于遗传因素[1] 。然而, 根据全基因组研究, 笔者不得不承认遗传表型的改变不仅仅是核苷酸序列的变化[2-3] 。表观遗传学与核苷酸的改变共同调控了基因的表达,因而从另一种角度解释了个体间的差异。表观遗传学研究发现,基因及其表达的遗传性改变不仅仅是指基因突变或基因多样性等 DNA 序列的变化。已知的三种可调节基因表达的表观遗传学改变主要是:基因组 DN A 的甲基化, 组蛋白修饰, 非编码 RNA 的调节(如 microRNA )。上述机制均涉及外在因素在蛋白质编码序列不变的情况下仍可调节基因转录[4] 。表观遗传学调节机制存在个体及组织差异性, 并且可以随年龄增长、环境及疾病状态的改变而变化。表观基因组在基因组表达过程中起关键作用, 个体间基因表达的不同造成药物不同的反应性, 这可能是通过表观遗传学改变进行调节的。因此, 目前认为表观遗传学改变可以帮助解释基因突变在药物反应中的作用, 继而在临床医学中发挥作用, 这一迅速崛起的新学科称为表观遗传药理学。个体间药物的反应性不同, 该学科不仅研究表观遗传因子在这一过程中的作用, 而且旨在开发新的药物靶点[5] 。笔者认为表观遗传药理学与遗传药理学将共同在药理学、临床医学中发挥重要作用。目前为止, 表观遗传药理学的大多数研究集中于肿瘤学领域, 例如, 研究细胞色素 p45 0 在个体间表达的差异。幸运的是, . .页脚的现象, 应用的范围越来越广。在这里, 笔者总结了表观遗传修饰在心衰及心血管疾病治疗方面最新的研究。 1 表观遗传修饰与心力衰竭组蛋白的修饰庞大的真核生物基因组在高度保守的组蛋白的作用下得到了紧密的压缩。在核小体中, 基因组 DNA 围绕核心组蛋白(核心组蛋白 H2A 、 H2B 、 H3 、 H4 各两组)折叠、压缩,形成了染色体的基本单位。基因组 DNA 与染色体蛋白的相互作用有助于转录因子向靶基因片段聚集,从而调节转录活性[6] 。通过这种机制,核小体利用其核心组蛋白的共价修饰传递表观遗传学信息。这些修饰包括组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化及 SUMO 化修饰。核心组蛋白的氨基末端从染色质丝上伸出来,与 DNA 或其他组蛋白、蛋白质等相互作用。该末端上的赖氨酸、精氨酸残基是组蛋白修饰的主要靶点。多数研究旨在了解赖氨酸乙酰化、甲基化的作用。事实证明, 赖氨酸的乙酰化作用主要与染色质亲和力及转录相关, 而赖氨酸的甲基化作用取决于何种残基被修饰。有趣的是, 正如 Mano 所总结的那样, 组蛋白乙酰化的调控与心肌肥厚相关。去氧肾上腺素可诱导心肌细胞肥大, 这一过程需要乙酰基转移酶介导的组蛋白乙酰化。与此结果相一致的研究是针对Ⅱ类组蛋白去乙酰基酶( HDACs )5、9 的研究,其通过抑制心肌细胞增强因子 2( MEF2 )的活性进一步阻碍致肥厚基因( pro-hypertrophicgenes ) 的表达来发挥抗肥厚的作用。与此相反,Ⅰ类 HDA