文档介绍：人体生物等效性试验豁免指导原则本指导原则适用于仿制药质量与疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性(Bioequivalence)豁免。该指导原则就是基于国际公认得生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticsClassificationSystem,以下简称BCS)起草。一、药物BCS分类BCS系统就是按照药物得水溶性与肠道渗透性对其进行分类得一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分(ActivePharmaceutical Ingredient,以下简称API)在体内吸收速度与程度时,BCS系统主要考虑以下三个关键因素,即:药物溶解性(Solubility)、肠道渗透性(Intestinalpermeability)与制剂溶出度(Dissolution)。(一)溶解性溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂得最高剂量而界定。当单次给药得最高剂量对应得API在体积为250ml(或更少)、pH值在1、0—6、8范围内得水溶性介质中完全溶解,则可认为该药物为高溶解性。250ml得量来源于标准得生物等效性研究中受试者用于服药得一杯水得量。(二)渗透性渗透性分类与API在人体内得吸收程度间接相关(指吸收剂量得分数,而不就是全身得生物利用度),与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关,或者也可以考虑其她可以用来预测药物在体内吸收程度得非人体系统(如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法)对渗透性进行分类。当一个口服药物采用质量平衡测定得结果或就是相对于静脉注射得参照剂量,显示在体内得吸收程度≥85%以上(并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好),则可说明该药物具有高渗透性。(三)溶出度口服固体常释制剂具有快速溶出得定义就是:采用中国药典2015版附录通则(0931)方法1(篮法),转速为每分钟100转,或就是方法2(桨法),转速为每分钟50或75转,溶出介质体积为500ml(或更少),在溶出介质:(1)0、1mol/L HCl或就是不含酶得模拟胃液;(2)pH4、5缓冲介质;(3)pH6、8缓冲介质或就是不含酶得模拟肠液中,30分钟内API得溶出均能达到标示量得85%以上。口服固体常释制剂具有非常快速溶出得定义就是:在上述条件下15分钟内API得溶出均能达到标示量得85%以上。根据BCS分类系统,药品被分为以下四类:第一类:高溶解性、高渗透性(HighSolubility-HighPermeability)第二类:低溶解性、高渗透性(LowSolubility-HighPermeability)第三类:高溶解性、低渗透性(HighSolubility-LowPermeability)第四类:低溶解性、低渗透性(LowSolubility-LowPermeability)当口服固体常释制剂在体内得溶出相对于胃排空时间快或非常快,并且具有很高得溶解度时,药物得吸收速率与吸收程度就不会依赖于药物得溶出时间或在胃肠道得通过时间。因此,在这种情况下,对于BCS分类1类与3类得药物,只要处方中得其她辅料成分不显著影响API得吸收,则不必证明该药物在体内生物利用度与生物等效得可能性,即生物等效性豁免。二、基于BCS得生物等效豁免(一)对于BCS1类得药物需要证明以下几点:;;,并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率与吸收程度得任何辅料。(二)对于BCS3类得药物需要证明以下几点:;;,各组成用量相似,当放大生产与上市后变更时,制剂处方也应完全相同。对于上市后变更得有关要求参见《已上市化学药品变更研究得技术指导原则(一)》相关内容。(三)对于处方相同,活性成分及辅料成相似比例得不同规格同种样品,通常高剂量规格已做过BE试验得,低剂量规格可申请免做BE试验,有些品种由于安全性等原因,可选择较低剂量规格进行体内生物等效性试验,不同品种有所差异,具体选择要求参见《以药动学参数为终点评价指标得化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》相关内容。(四)生物等效豁免申请得其她影响因素当一个口服固体常释制剂申请基于BCS分类得生物等效性豁免时,应注意以下因素可能影响生物等效豁免::辅料有时候可能会影响药物得吸收速率与吸收程度。一般来说使用国家食品药品监督管理总局已经批准得常释制剂常用辅料,对于BCS1类快速溶出得常释制剂得药物吸收速率与吸收程度不会有影响。为了支持生物等效豁免,常释制剂中辅料得用量应该与该辅料在处方中对应得功能保持一致(比如润滑剂)。当使用新得辅料,或者非常规得大量使用常释制剂常用辅料,要补充提交该辅料得使用没有影响制剂生物利用度得证明资料。可以通