文档介绍：中国医药工业杂志, · ·
酒石酸长春瑞滨的合成
刘素云,阙日明
.北京科莱博医药开发有限责任公司,北京;.上海睿智化学研究有限公司,上海
摘要:长春质碱经间氯过氧苯甲酸氧化、三氟乙酐处理后,再与文多灵反应得到关键中间体脱水长春碱,其’一位经一
氯代苯并三唑氯代、四氟硼酸银处理缩环后,与酒石酸成盐,制得抗肿瘤药酒石酸长春瑞滨,总收率约%。
关键词:长春瑞滨;长春质碱;文多灵;抗肿瘤药;合成
中图分类号:. 文献标志码: 文章编号:—·—

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长春瑞滨,,化学名为’,’.二过氧苯甲酸⋯进行氧化,成本下降;用三氟乙
去氢.’一去氧.’.去甲长春碱, 是由法国酐处理后与反应,再经硼氢化钠还原,分离纯化
公司研发的长春花生物碱类药物, 年首后得到,反应中易在位产生异构体,二者极
次在法国上市。本品具有广谱抗肿瘤活性,不良反性接近,文献¨用制备型薄层色谱分离,本研究
应少,在细胞有丝分裂中期阻断活动,与微管蛋白改为柱色谱分离后重结晶,可得到高纯度的收
单体结合,抑制微管形成,造成细胞分裂,最终导率及其异构体’收率% 。经.
致细胞凋亡。临床主要用于治疗非小细胞癌、乳腺氯代苯并三唑氯代制得’一位氯代物,以四氟
癌、卵巢癌、软组织及内脏转移癌和淋巴癌。。硼酸银处理缩环后再与酒石酸成盐即可制得酒
脱水长春碱是合成的重要中间体,多以石酸盐’坨’。由于长春花类生物碱对光和热不稳
市售长春碱为原料,经二氯亚砜直接脱水得到, 定,反应中需避光操作,且尽可能在较低温度下进
但长春碱在长春花中的含量很低,仅为. , 行。改进后的工艺可放大至克级规模,总收率约
且其本身也是抗肿瘤药,存在市场供应不足、价格较.% 。
高等不足,缺乏市场竞争优势。长春花中的长春质实验部分
碱和文多灵含量相对较高,分别为.% Ⅳ氧代长春质碱
和.% 。本研究参考相关文献,用图氩气保护下将间氯过氧化苯甲酸.,
所示路线制得,并进行了工艺改进。制备Ⅳ,冰浴条
代长春质碱时,用间氯过氧苯甲酸代替对硝基件下缓慢滴至购自北京大田丰拓技术有限公
司,含量≥.% ,.,.的二氯甲
收稿日期:—.
作者简介:刘素云一,男,博士,从事新药的研发。烷溶液中。加毕于℃反应,反应
.: —
液倾至%碳酸钠水溶液中。分出有机
:.
· · 中国医药工业杂志,

。一
.酒石酸
图酒石酸盐的合成路线
层,水层用二氯甲烷萃取。合并有机。于℃以下减压蒸除二氯甲烷及剩余三
层,用饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后氟乙酐。剩余物溶于甲醇中,冰浴冷却
过滤。滤液于℃以下减压浓缩至干,剩余物室到℃,加入硼氢化钠.,., 同温
温减压干燥,得白色固体.,% 文献反应。反应液倾至水中,用二氯
% ,~ ℃文献无报道。/: 甲烷萃取。合并有机层,用饱和盐水
。洗涤,无水硫酸钠干燥后过滤,滤液于
脱水长春碱℃以下减压浓缩至干,剩余淡棕色黏稠物上硅
氩气保护及避光条件下将.,. 胶柱色谱~ 目,
和购白海南长春花药业有限公司, 含量≥:分离纯化,分别得到和